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Universidade Federal do Rio Grande de Sul – UFRGS

Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde - IATS



Eficácia e segurança do uso de hipoglicemiantes orais no manejo da diabetes mellitus gestacional

Porto Alegre, Julho de 2013

Universidade Federal do Rio Grande de Sul – UFRGS

Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde - IATS

Eficácia e segurança do uso de hipoglicemiantes orais no manejo da diabetes mellitus gestacional

Parecer Técnico Científico do Curso de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde – IATS/UFRGS apresentado como requisito parcial para obtenção do título especialista em Avaliação de Tecnologias em Saúde.

Orientador: Drª Eliana Marcia Da Ros Wendland

Porto Alegre, Julho de 2013

2013. IATS/UFRGS

É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada à fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial.

A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este parecer é de caráter informativo e não reflete necessariamente a opinião dos pesquisadores do IATS.

Este estudo não expressa decisão formal para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS).

AUTORES: ¹Eliana Marcia da Ros Wendland (IATS)

²Matheus William Becker (IATS)

1 - Graduada em medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul , residência em ginecologia e obstetrícia no Grupo Hospital Conceição Hospital Fêmina; mestre e doutora em Epidemiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Pós-doutorado em epidemiologia na Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Professora adjunta do departamento de Saúde Coletiva da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre

2 - Graduado em Farmácia pelo Centro Universitário Metodista IPA, especialista em farmácia hospitalar pelo Hospital Moinhos de Vento. Farmacêutico do Grupo Hospitalar Conceição - Hospital Nossa Senhora da Conceição.

Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse:

Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído em estudos clínicos e que possa representar potencial conflito de interesse.

ÍNDICE

1. Resumo executivo ................................................................................................3

2. Contexto ..............................................................................................................4

3. Pergunta ...............................................................................................................5

4. Introdução ............................................................................................................6

5. Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ..............................................6

6. Descrição da tecnologia avaliada e das alternativas .............................................7

7. Bases de dados e estratégia de busca .................................................................12

8. Critérios de seleção e exclusão de artigos ..........................................................13

9. Avaliação da qualidade da evidência .................................................................14

10. Resultados dos estudos selecionados ...............................................................15

11. Interpretação dos resultados .............................................................................19

12. Recomendações .................................................................................................21

13. Referências bibliográficas .................................................................................22

14. Anexos................................................................................................................28

1. RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia: Hipoglicemiantes orais

Indicação: Diabetes gestacional

Caracterização da tecnologia: Medicamentos hipoglicemiantes orais tem a característica de diminuir a glicose sérica. Os medicamentos com melhor perfil de utilização são a Metformina e a Glibenclamida.. AGlibenclamida age principalmente nos receptores das células beta do pâncreas, aumentando a secreção da insulina. A Metformina aumenta a captação de glicose no músculo esquelético, aumenta a sensibilidade à insulina, reduz a absorção intestinal de glicose, diminui a gliconeogênese e diminui a liberação hepática de glicose.

Pergunta: O uso de hipoglicemiantes orais é seguro e eficaz no tratamento da diabete gestacional?

Busca e análise de evidências científicas: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library, Tripdatabase, Medline via Pubmed, Lilacs, York CRD e Embase com objetivo de encontrar revisões sistemáticas de ensaios clínicos com ou sem metanálise que compararam os hipoglicemiantes orais a outras opões terapêuticas no manejo da diabete gestacional.

Resumo dos resultados dos estudos selecionados: O uso dos hipoglicemiantes orais esta associada a uma redução de 53 % na taxa de cesariana (RR0,46 / IC95% 0,27 a 0,77) e a uma redução do ganho de peso na gestação 0,47 Kg [IC95% -0,77 a -0,16] quando comparado ao uso de insulina. A metformina pareceu aumentar a taxa de nascimento pré-termo(OR 1,74 / IC95% 1,13 a 2,68) comparada a insulina. A Glibenclamida foi associada aumento de peso ao nascer (111,1g / IC95% 18,60 a 203,63) comparada a insulina. O controle glicêmico e os diversos outros desfechos maternos e infantis não obtiveram diferenças significativas.

Recomendações: O uso dos hipoglicemiantes orais está indicado nas pacientes portadoras de diabetes gestacional. No entanto algumas considerações devem ser levadas em conta como fatores de risco prévio para nascimento pré-termo e o aumento de peso ao nascer.

EXECUTIVE SUMMARY

Technology: Oral hypoglycemic agents

Note: Gestational Diabetes

Characterization of technology: oral hypoglycemic drugs has the characteristic of decreasing serum glucose. Medicines with best usage profile are metformin and glibenclamide. Glibenclamide The acts mainly in plasma membrane receptors of pancreatic beta cells by increasing secretion of insulin. Metformin increases glucose uptake in skeletal muscle, increases insulin sensitivity, reduces intestinal absorption of glucose, decrease gluconeogenesis and decreases hepatic glucose release.

Question: The use of oral hypoglycemic agents is safe and effective in the treatment of gestational diabetes?

Search and analysis of scientific evidence: bases were searched The Cochrane Library, Tripdatabase, Medline via Pubmed, Embase, York CRD and Lilacs in order to find systematic reviews of clinical trials with or without meta-analysis that compared to other oral hypoglycemic therapeutic options in the management of diabetes Gestational.

Summary of the results of the selected studies: The use of oral hypoglycemic agents is associated with a reduction of 53% in the rate of cesarean section (RR0, 46/95% CI 0.27 and 0.77) and a reduction in weight gain during pregnancy 0, 47 kg [95% CI -0.77 to -0.16] compared the use of insulin. Metformin appeared to increase the rate of preterm birth (OR 1.74 / 95% CI 1.13 to 2.68) compared to insulin. The glibenclamide was associated with increased birth weight (111.1 g / 95% CI 18.60 to 203.63) compared to insulin. Glycemic control and several other maternal and child outcomes did not obtain significant differences. Recommendations: The use of oral hypoglycemic agents is indicated in patients with gestational diabetes. However some considerations must be taken into account as risk factors prior to preterm birth and increased birth weight.



2. CONTEXTO

A prevalência do diabetes mellitus está aumentando de forma exponencial, adquirindo características epidêmicas em diversos países, particularmente os em desenvolvimento. Nas Américas, o número de indivíduos com diabetes foi estimado em 35 milhões para o ano 2000 e projetado para 64 milhões em 2025.). No Brasil, no final da década de 1980, estimou-se que o diabetes ocorria em cerca de 8% da população, de 30 a 69 anos de idade, residente em áreas metropolitanas brasileiras. Essa prevalência variava de 3% a 17% entre as faixas de 30-39 e de 60-69 anos. A prevalência da tolerância à glicose diminuída era igualmente de 8%, variando de 6 a 11% entre as mesmas faixas etárias (MALERBI & FRANCO, 1992). Quando a intolerância é diagnosticada durante a gravidez é denominada diabete gestacional (DG) (METZGER, 2008). A incidência da DG varia de 1 a 14% dependendo da população estudada e o método diagnóstico. No sistema único de saúde (SUS) a incidência de DG em mulheres acima de 20 anos é de 7,6% (SCHMIDT, 2002). Os medicamentos fornecidos para a diabetes tipo 2: metformina e glibenclamida, dispensados pelas farmácias públicas municipais e também disponíveis na política pública "aqui tem farmácia popular", têm sido alvo de estudos para identificar alguma evidência no uso em diabete gestacional. Este uso parece ser de grande interesse no sistema único de saude (SUS) vendo que os dois medicamentos tem baixo custo quando comparado com outras terapias medicamentosas. No entanto há poucos estudos de boa qualidade metodológica e uma discrepância de resultados na utilização destes medicamentos na diabetes gestacional. Este parecer, realizado como pré-requisito a obtenção do título de especialista em Avaliação em Tecnologias de saúde (ATS) visa procurar as principais evidências de eficácia e segurança do uso de hipoglicemiantes na diabete gestacional.

3. PERGUNTA

O objetivo deste PTC é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre a eficácia e segurança dos hipoglicemiantes no tratamento da diabete gestacional.

Para elaboração da pergunta foram estruturados elementos norteadores conforme o quadro 1.

População

Pacientes com diagnóstico de diabete gestacional

Intervenção (Tecnologia)

Hipoglicemiante oral no tratamento da diabetes gestacional

Comparação

Hipoglicemiante oral x insulinoterapia

Hipoglicemiante oral x aconselhamento dietético



Desfecho (Outcome)

Desfechos maternos: controle de glicemia, morbidade, indução de parto, hipoglicemia, pré-eclâmpsia, qualidade de vida, redução de ganho de peso durante a gestação,;

Defeschos infantis: mortalidade, distócia de ombro, internação em unidade intensiva neonatal, macrossomia fetal, complicações respiratórias, hipoglicemia neonatal;



Pergunta: O uso de hipoglicemiantes é seguro e eficaz no tratamento da diabete gestacional?

4. INTRODUÇÃO

4.1 Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais

A gravidez caracteriza-se pelo aumento progressivo das necessidades e da resistência à insulina. A desregulação hormonal da gestação é observada em mulheres e já foi comprovada em animais (CALDERON, 1994). A diabetes gestacional (DG) ocorre quando a intolerância a carboidratos inicia durante a gravidez (METZGER, 2008). Gestantes que desenvolvem diabetes gestacional comumente evoluem para diabetes do tipo 2 ao longo da vida adulta. Admite-se que cerca de 50% a 60% das mulheres que desenvolvem diabetes na gravidez apresentam hiperglicemia persistente no pós-parto, caracterizada como diabetes mellitus tipo 2.( Não há um consenso sobre o critério diagnóstico da DG, devido a grande divergência entre os estudos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda para o diagnóstico da diabete gestacional, o uso das glicemias de jejum e de duas horas. O ponto de corte para a glicemia de jejum é o de diabetes fora da gestação, 126mg/dl; e para a glicemia de duas horas, é o da tolerância à glicose diminuída fora da gestação, 140 mg/dl. No Brasil, o Ministério da Saúde recomenda que todas as gestantes sejam rastreadas para diabetes melitus gestacional na primeira consulta pré-natal, através de glicemia de jejum, sendo este repetido na vigésima semana. No entanto segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes se a glicemia for abaixo de 92mg/dL é necessário realizar o teste de tolerância a glicose nas 24ª e 28ª semanas de gestação, estando entre 92mg/dL e 125mg/dL é estabelecido diagnóstico de diabetes gestacional, estando acima de 125mg/dL considerado diabetes pregresso. As glicemias diagnósticas de diabetes mellitus no teste de sobrecarga de glicose seria de 180mg/dL na primeira hora e 153/dL na segunda hora (METZGER, 2010).O diagnóstico desta alteração metabólica previne riscos maternos e fetais decorrentes da baixa tolerância à glicose (RUDGE, 2000). A gestante portadora de DG não tratada tem maior risco de rotura prematura de membranas, parto pré-termo, feto com apresentação pélvica e feto macrossômico (YANG, 2002). Há também risco elevado de pré-eclâmpsia nessas pacientes (PETTITT, 2002). Com relação ao feto, além da macrossomia, os riscos para o desenvolvimento de síndrome de angústia respiratória, cardiomiopatia, icterícia, hipoglicemia, hipocalcemia, hipomagnesemia e policitemia com hiperviscosidade sangüínea, encontram-se fortemente aumentados (AMERICAN, 2004; JONES, 2001). O resultado perinatal está diretamente relacionado ao controle metabólico materno, com evidência de redução de 59% de distócia de ombro, 52,4% de macrossomia, 39 % de desordens hipertensivas, 14,3% de óbito fetal, e 8,2% de má formações em gestantes com controle metabólico não adequado, caracterizado por média glicêmica superior a 130 mg/dl no terceiro trimestre (RUDGE, 1995; FALAVIGNA, 2012).

O tratamento da DG visa o bom controle glicêmico, dentre os benefícios estão a diminuição morbidade e mortalidade além de possível melhora da qualidade de vida relatada pelas mulheres(CROWTHER, 2005) O tratamento pode ser feito com dieta associada ou não a exercícios físicos. A insulinoterapia é indicada quando há falha de controle glicêmico com a terapia não medicamentosa. A insulina é efetiva em controlar a glicemia materna, porém se caracteriza em terapia mais cara, inconveniente, e necessita de habilidades para a administração. Os hipoglicemiantes orais (HO) são utilizados para o controle da glicemia em pacientes diabéticos e apresentam bom perfil de utilização nesta população. A terapia com hipoglicemiante oral é utilizada no SUS como "off label", termo conhecido por utilização fora da indicação de bula. Atualmente o tratamento no SUS segue o manual técnico de gestação de alto risco. Em grávidas com diabetes gestacional, o tratamento com insulina deve ser indicado se após duas semanas de dieta os níveis glicêmicos permanecerem elevados, ou seja, glicemia de jejum maior ou igual a a 95mg/dL e 1 hora pós-prandial maior ou igual a 140mg/dL. As doses iniciais devem ser de 0,3 a 0,5U/Kg/dia, preferencialmente em mais de uma dose diária. Dividir o total de unidades em duas ou três doses iguais de insulina NPH, aplicadas às 7h e 22h, ou às 7h, 12h e 22h(BRASIL, 2012). O custo da insulina humana regular segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) sem levar em conta o imposto sobre circulação de mercadorias e prestação de serviços (ICMS) é em média R$ 24,00 o frasco com 3 ml. O medicamento metformina 1 G 30 comprimidos custa ao governo em média R$ 9,00. O medicamento Glibenclamida 5mg com 30 comprimidos tem seu custo na faixa de R$ 3,50 (BRAASIL, 2013). O fator custo se mostra favorável aos hipoglicemiantes orais, porémmesmo havendo diversos estudos comparando as terapias hipoglicemiantes na DG, ainda há controvérsia na literatura pela dificuldade de encontrar forte evidência neste grupo de pacientes. As questões éticas e o potencial de vieses dos estudos ainda são um desafio para se definir um tratamento eficaz, seguro e com qualidade para a paciente gestante. Neste contexto este parecer tem como objetivo, reunir a melhor qualidade de evidência acerca da eficácia e segurança dos hipoglicemiantes orais no tratamento da diabete gestacional (SBD, 2009)

4.2 Descrição dos medicamentos avaliados e alternativas terapêuticas

Hipoglicemiantes

Os antidiabéticos orais constituem a primeira escolha para o tratamento do DM-2 não responsivos às medidas não farmacológicas isoladas, uma vez que promovem, com controle glicêmico, redução na incidência de complicações, têm boa aceitação pelos pacientes e são fáceis de ser administrados. Os hipoglicemiantes orais classificam-se de acordo com o seu mecanismo de ação em: Sulfoniluréias – Meglitinidas – Biguanidas - Inibidores da alfa-glicosidase –Tiazolidinadionas – Estimulantes da secreção de insulina não-sulfoniluréia ou análogos da meglitinida – Derivados da D-fenilalanina - Inibidores da enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidase). Dentre os representantes da classe, os que mais se destacam com bom perfil de utilização são as sulfoniluréias e as biguanidas.



Sulfoniluréias

As sulfoniuréias são os medicamentos de eleição nos diabéticos de tipo 2 que não se beneficiam exclusivamente de dieta e exercício. Tem seu mecanismo agindo principalmente nos receptores da membrana plasmática das células beta do pâncreas, sobre os canais de potássio sensíveis ao ATP, reduzindo a permeabilidade destas células ao potássio, causando a despolarização e a entrada de cálcio ionizado aumentando a secreção da insulina. Todos os representantes têm eficácia similar, diferindo apenas em suas características farmacocinéticas. As sulfoniluréias são divididas em primeira e segunda geração. As antigas sulfoniluréias (clorpropamida, tolbutamida), comparativamente à dieta isolada, reduziram HbA1c, mas se associaram a maiores taxas de hipoglicemia e ganho de peso. Novas sulfoniluréias (glimepirida, glipizida), comparadas a placebo, melhoraram os níveis de HbA1c após 12-14 semanas, sem aumentar a incidência de hipoglicemia. Observou-se, no entanto, aumento no ganho de peso com glimepirida (CAMPBEL, 2005). Além da hipoglicemia, outros efeitos adversos menos frequentes são reações hematológicas (leucopenia, trombocitopenia e anemia hemolítica), cutâneas (rash, prurido, púrpura), pulmonares, sintomas gastrintestinais (náusea, vômitos), colestase com ou sem icterícia, retenção hídrica, hiponatremia e reação tipo dissulfiram. Os três últimos ocorrem mais com o uso de clorpropamida (KATZUNG, 2007).



Biguanidas

Os dois principais representantes desse grupo são a metformina e a fenformina, entretanto esta última foi retirada do mercado no Brasil, uma vez que leva a um maior risco de acidose láctica quando comparado à metformina. A metformina é o medicamento de escolha para os pacientes obesos com resistência a insulina, pois não provoca hipoglicemia e não aumenta o peso corporal. Não existe uma explicação clara e completa do mecanismo de ação das biguanidas, no entanto atualmente os possíveis mecanismos propostos são: redução da gliconeogênese hepática e renal; redução da absorção de glicose pelo trato gastrointestinal, com aumento da conversão da glicose em lactato pelos enterócitos; redução dos níveis plasmáticos de glucagon; estimulação direta da glicólise nos tecidos, com aumento da remoção da glicose do sangue. O estudo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrou que o tratamento intensificado pela metformina reduz 29% das complicações microvasculares e 32% dos desfechos combinados do diabetes, enquanto que pela insulina e sulfoniluréias, apenas 25% e 12%, respectivamente; quanto à redução de eventos cardiovasculares e mortalidade, apenas o tratamento intensivo com a metformina e o controle intensivo da hipertensão mostraram-se efetivos (BRASIL, 2006). Os efeitos tóxicos mais comuns são gastrointestinais e são observados em até 20% dos pacientes. As biguanidas são contraindicadas para pacientes com doença renal, alcoolismo, doença hepática, ou condições que predisponham a anoxia tecidual em razão do risco aumentado desta classe induzir acidose-láctica. (KATZUNG, 2007)



Alternativas terapêuticas

Dieta

Uma revisão sistemática revelou que mais de 70% das portadoras de DMG apresentam hiperglicemia leve e, em geral, são tratadas exclusivamente com dieta (BRODY, 2003). As orientações dietéticas dependem do peso e da altura maternos e sua individualização deve considerar a realidade socioeconômica e cultural da paciente. Além de ser consistente com metas pré estabelecidas de controle glicêmico, a dieta deve incluir a provisão adequada de calorias e nutrientes para preencher as necessidades da gestação. Convencionalmente, o aconselhamento nutricional preconiza a ingestão de cerca de 55% de carboidratos, 20% de proteínas e 25% de lipídios (gorduras saturadas <10%), com fracionamento das calorias em seis refeições diárias: café da manhã (10%), lanche da manhã (10%), almoço (30%), lanche da tarde (10%), jantar (30%) e ceia (10%). Segundo Franz 2002 as pacientes não obesas devem ingerir em média 30 kcal/kg/dia, tendo como base o peso pré-gestacional. Para as gestantes obesas (IMC>30 kg/m2), a restrição de 30-33% (~25 kcal/kg/dia) resulta na redução da hiperglicemia e dos triglicerídeos plasmáticos sem aumentar a ocorrência de cetonúria. (FRANZ, 2002)

Um estudo prospectivo não randomizado demonstrou que a restrição de carboidratos (35-40% de calorias) em portadoras de DMG resulta em melhor controle glicêmico, menor necessidade de insulina e reduções da incidência de crescimento intrauterino restrito e de indicações de cesariana por desproporção cefalopélvica e macrossomia (MAJOR, 1998).

Exercícios

O exercício aeróbico tem sido consistentemente mostrado para melhorar o controle de glicose, aumentar a sensibilidade à insulina, e melhorar os fatores de risco cardiovasculares, tais como a adiposidade visceral, perfil lipídico, a rigidez arterial, e a função endotelial. Consistente com esta evidência, a American Diabetes Association (ADA) recomenda que os indivíduos com diabetes tipo 2 realizem pelo menos 150 minutos de intensidade moderada de exercício aeróbico e / ou, pelo menos, 90 minutos de exercício aeróbico vigoroso por semana (ADA). Em um estudo randomizado que avaliou os efeitos dos exercícios físicos em pacientes portadoras de sobrepeso (>25 kg/m2) e DMG foi demonstrado que, no grupo tratado com dieta associada aos exercícios físicos, ocorreu menor prescrição de insulina (p<0,05) e maior intervalo entre o momento do diagnóstico e o início da insulinoterapia (p<0,05) em relação às gestantes submetidas apenas à dieta (SILVEIRA, 2012).

Insulinoterapia

A insulina exógena tem como princípio mimetizar a secreção normal endógena que consiste em dois componentes: nível basal mais baixo, secretado entre refeições, durante a noite e em jejum; nível mais alto pós-prandial. Vários esquemas de administração tentam alcançar este perfil, empregando uma ou mais insulinas. A chamada terapia basal utiliza uma ou duas injeções diárias de insulinas de ação intermediária ou prolongada. A terapia de bolus constitui-se de múltiplas injeções diárias de insulinas de ação rápida, geralmente administradas junto às refeições. A terapia bifásica combina insulinas de diferentes durações em pré-misturas. No caso de diabéticos tipo 1 existe possibilidade de se utilizar uma bomba de infusão. O objetivo é manter o controle glicêmico, sem oscilações entre hiper e hipoglicemias. A insulina regular é solúvel com início de ação entre 30 e 60 minutos, com pico de ação entre 2 e 4 horas e término entre 6 e 10 horas quando usada por via subcutânea, normalmente, é indicada no tratamento da cetoacidose diabética e também associada com insulina humana de ação intermediária ou com análogos basais no período de 20 a 30 minutos pré-refeições, com o objetivo de reduzir o pico de glicemia pós-prandial. Os Análogos de insulina de ação rápida lispro e a asparte, mostram propriedades farmacocinética e farmacodinâmica similares. Em uso subcutâneo, ambos têm início entre 5 e 15 minutos com pico entre 1 e 2 horas e término de ação entre 4 a 6 horas. São opções indicadas para as bombas de infusão contínua subcutânea de insulina, imediatamente antes das refeições em esquema basal/bólus e também, em picos hiperglicêmicos esporádicos ao longo do dia. As insulinas de ação intermediária e lenta, NPH, apresentam início de ação entre 1 e 2 horas com pico entre 4 e 8 horas e término entre 12 e 20 horas. São usadas em regimes basais em duas ou mais aplicações diárias. Podem ser misturadas à insulina regular na mesma seringa para facilitar a adesão da insulinoterapia, principalmente em crianças na fase pré-escolar. Os Análogos de insulina basal, glargina e detemir, apresentam uma farmacodinâmica e a farmacocinética mais previsíveis e os picos são pouco pronunciados quando comparadas com as insulinas NPH e lenta. Apresentam início de ação entre 1 e 2 horas, atingem o platô de ação biológica entre 4 e 6 horas com término de efeito entre 20 e 24 horas (HIRSCH, 2005).

7. BASE DE DADOS E ESTRATÉGIAS DE BUSCA

As estratégias de busca realizada nas bases de dados eletrônicas pesquisadas estão descritas no quadro 1.

Quadro1 – Busca bibliográfica realizada em 09/05/2013

Base de dados

Estratégia de busca

Estudos

Medline (via Pubmed)

(("Diabetes, Gestational"[Mesh]) AND "Hypoglycemic Agents"[Mesh])

Filtro: metanálise e revisão sistemática

26

The Cochrane Library

diabetes and gestational and hypoglycemic drugs

20

Trip Database

diabetes and gestational and hypoglycemic drugs

12

Embase

diabetes and gestational and hypoglycemic drugs

Filtro: revisão sistemática

35

Lilacs

diabetes and gestational and hypoglycemic drug

6

York CRD

diabetes and gestational and hypoglycemic drug

0

Outras buscas foram realizadas através das referências dos artigos selecionados nas bases de dados.

8. CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS



Critérios de inclusão:

-Revisões sistemáticas com e sem metanálise de ensaios clínicos controlados e estudos de coorte que avaliaram a segurança e eficácia da terapia com medicamento hipoglicemiante na diabetes gestacional.

-Revisões sistemáticas com e sem metanálise de ensaios clínicos controlados e estudos de coorte que comparem a terapia hipoglicemiante oral a qualquer outra terapia hipoglicemiante.
OBS.: Não foram utilizados ensaios clínicos randomizados (ECR) pela pluralidade metodológica dos estudos, a dificuldade de agrupamento dos desfechos e esquemas terapêuticos utilizados, além da baixa qualidade metodológica de grande parte dos estudos.
Critérios de exclusão:

-Tipo de estudo: estudos revisão narrativa de literatura; estudos piloto, de fase I ou II; guias ou diretrizes de manejo da diabete gestacional, apenas resumo.


-Tipo de paciente: avaliação de hipoglicemiantes em outras doenças, pacientes com diabetes tipo II prévio ou diabetes tipo I, paciente não gestante.

9. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para avaliação da qualidade de revisão sistemática proposto pelas Diretrizes Metodológicas para Elaboração de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde, baseada na tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence Based Medicine.
Quadro 2. Parâmetros para avaliação da qualidade das revisões sistemáticas incluídas.


Parâmetro

Dhulkotia 2010

Moretti 2008

Gui

2013


Nisreen 2009

Tuuli 2012

A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?

sim

sim

Sim

Sim

ND

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?

sim

sim

sim

Sim

Sim

Os estudos primários

Apresentavam qualidade metodológica adequada para a pergunta?



sim

sim

Sim

Sim

ND

A avaliação dos estudos

Incluídos pode ser reproduzida?



sim

sim

sim

Sim

NA

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?

não

NA

não

não

NA

O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento/exposição?

sim

sim

sim

Sim

Sim

O desfecho apresentado pelo estudo é relevante clinicamente?

sim

sim

sim

Sim

Sim

Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?

não

não

não

sim

NA

ND - Não declara NA - Não se aplica

10. RESULTADO DOS ESTUDOS SELECIONADOS



Tabela 1 - Dados de desfechos dos estudos comparando o uso de hipoglicemiantes orais X insulina

Estudo

Estudos incluídos

N

Comparações

incluídas

Desfechos/IC95%

NISREEN 2009

8 ECR

1418


Acarbose

Metformina

Glibenclamida

X

Insulina



Taxa de cesariana (n=90)RR 0,46 [IC95%0,27 a 0,77]
Hipoglicemia neonatal em bebês com mães tratadas com insulina(n=114)RR 7,68 [IC95%1,47 a 40,22]
Redução da idade gestacional ao nascer (n=144) 0,05 anos [IC95% -0,52 a 0,42]
Distocia de ombro (n=63)RR 0,34 [IC95%0,01 a 8,13]
Aumento do peso ao nascer (n=51) 244,40 g [IC95%-15,61 a 504,41]

DHULKOTIA 2010

6 ECR

1388


Metformina

Glibenclamida

X

Insulina


Cesariana de mães que utilizaram HO(n= 1354) OR 0,91 [IC95%0,68 a 1,22]
Hipoglicemia neonatal (n= 1356) OR 1,59 [IC95%0,70 a 3,62 ]
Aumento do controle glicêmico 1.31mg/dl [IC95%-0,81 a 3,43]
Aumento do controle glicêmico pós prandial 0.80mg/dl [IC95%-3,26 a 4,86]
Aumento do peso ao nascer 56,11g [IC95% -42,62 a 154,84]
Bebê grande para idade gestacional (n=1268)

OR 1,01 [IC95%0,61 a 1,68]


Preferência do paciente ao uso de HO x insulina quanto a qualidade vida(N=733) 76,6% x 27,2%

TULLI 2012

4 ECR

623


Glibenclamida

X

Insulina



Cesariana de mães que utilizaram HO OR 0,85 [IC95%0,67 a 1,08]
Macrossomia OR 1,57 [IC95% 0,70 a 3,55]
Hipoglicemia neonatal OR 1,87 [IC95%1,87 0,85 a 4,14]

Aumento de peso ao nascer 111,1g [IC95%18,6 a 203,63]

MORETTI 2008
9 ECR e EC

1382


Glibenclamida

X

Insulina



Macrossomia OR 1,07 [IC95%0,78 a 1,47]

Diferença de peso ao nascer 20,46g [IC95%134,90 a 75,82]


Bebê grande para idade gestacional (n=1206)

OR 1,04 [IC95%0,75 a 1,43]


Internação em UTI OR 0,95 [IC95%0,43 a 2,09]
Aumento de peso ao nascer 20,46 g [IC95%-34,90 a 75,82]

Hipoglicemia neotanal OR 1,24 [IC95%0,91 a 1,69]

GUI 2013

5 ECR


1270

Metformina

X

Insulina


Redução de peso ganho pela gestante (n= 1006) 0,47 kg [IC95%-0,77 a -0,16]
Diminuição do controle de glicemia (n=956) 0.01mg/dl [IC95%-0,28 a 0,25]
Diminuição do controle de glicemia pós prandial (n=956) 0.14 mg/dl IC95% [-0,35 a 0,07]
Parto pré-termo (n= 1110) OR 1,74 [IC95% 1,13 a 2,68]
Diminuição de peso ao nascer (n=1270) 0,04 g [IC95% -0,17 a 0,09]
Bebê grande para a idade gestacional (n= 1206) OR 0,78 [IC95%0,49 a 1,25]
Bebê pequeno para idade gestacional (n=1110) OR 0,78 [IC95%0,48 a 1,29]
Hipoglicemia neonatal (n=1269) OR 0,80 [IC95% 0,58 a 1,11]
EO- Estudo observacional

ECR -Ensaio clinico randomizado
EC: Estudo de coorte

HO: Hipoglicemiante oral

11. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS



Desfechos maternos

Na maior parte dos desfechos analisados não foram encontradas diferenças significativas. Nisreen e cols encontraram uma diminuição na taxa de cesariana nas mulheres que utilizaram HO (RR:0,46/0,27-0,77), não houve diferença significativa de indução de trabalho de parto, hemorragia pós-parto e entrega vaginal operatória . Tulli e cols não encontraram diferença significativa, no entanto sua análise foi apenas do HO glibenclamida, excluindo os resultados da metformina e outros encontrados na literatura. Gui e cols relatam uma diferença do ganho de peso -0,47 [-0,77 a -0,16] das gestantes que utilizaram metformina comparadas as que utilizaram insulina possibilitando um benefício, visto que a obesidade é fator de risco para diversas doenças metabólicas, no entanto entre as pacientes que utilizaram metformina a chance de nascer pré-termo foi aumentada em relação a insulina (OR 1,74/ IC95% 1,13 a 2,68). Os outros três estudos incluídos não encontraram diferença significativas entre os desfechos maternos entre os dois grupos. Dhulkotia e cols, no entanto demonstra a preferência materna pela terapia oral com possível impacto na qualidade de vida destas pacientes. Neste estudo o autor descreve que em seis estudos selecionados cada um destes adotou critérios diferentes para o diagnóstico da DG, o que demonstra uma dificuldade metodológica de agrupar os estudos na seleção destes. Diante dos resultados dos estudos selecionados parece haver uma situação favorável aos HO visto que este diminuiu taxa de cesariana e o ganho de peso da gestante quando analisada a metformina, apesar de parecer antecipar o parto. No entanto os estudos apresentam variações entre si que ainda não há evidência de uma toxicidade definida, mas todos demonstram uma boa eficácia dos HO no controle glicêmico.



Desfechos neonatais

Estudos apresentam resultados conflitantes em relação a toxicidade e teratogenicidade dos HO no entanto um estudo demonstra insignificante a passagem de glibenclaida através da placenta para ao feto (ELLIOTT, 1991). Numa revisão sistemática com dados animais e humanos tanto glibenclamida quanto metformina são classificadas com baixo risco de teratogenicidade e como compatíveis com amamentação (FEIG, 2007). Em crianças de mães tratadas com insulina foi encontrada alta taxa de hipoglicemia quando comparadas com crianças de mães tratadas com HO (Nisreen e cols RR:7,68 IC95%1,47 a 40,22) e (Nicholson e cols. 8,1% x 3,3%). Tulli e cols encontraram associação do uso de glibenclamida com aumento do peso ao nascer com diferença de 111,1/ IC95%18,60 a 203,63 e ressaltaram que a amplitude dos intervalos de confiança dos estudos ainda os mantém inconclusivos. Os outros três estudos não encontraram diferenças significativas nos desfechos infantis dos grupos comparados. Em relação aos desfechos infantis algumas questões ainda não estão claras como a possibilidade de macrossomia. Em relação aos desfechos infantis os estudos pecam na falta de acompanhamento a longo prazo, apenas considerando os desfechos a curto prazo. Ainda não há evidência de segurança para o bebê, levando em conta os desfechos de longo prazo. Os desfechos de curto prazo são mais documentados e estudados, porém apresentam baixos níveis de evidência.



Fragilidades dos estudos

Dentre as fragilidades dos estudos selecionados pode-se citar a pluralidade do critério diagnóstico para diabetes gestacional; Segundo Schimidt a incidência de diabetes gestacional em mulheres > 20 anos no SUS foi de 7,6% pelo critério estabelecido pela OMS, no entanto avaliando sob o critério da sociedade americana de diabetes (ADA) esta taxa foi de 2,3%. Somente após a publicação do estudo "HAPO" um estudo observacional onde foram observadas 25.000 mulheres entre 2000 e 2006 que se conseguiu definir o nível de glicemia materna relacionado com os desfechos. Os resultados deste estudo evidenciaram a necessidade de uma nova discussão sobre o diagnóstico da DG. Em 2009 novos critérios diagnósticos foram estabelecidos pelas sociedades e associações. Mesmo com estes novos critérios nenhum dos estudos selecionados obteve o mesmo critério para a determinação da diabetes gestacional; mesmo com o consenso dos critérios diagnóstico os diversos grupos de pesquisa ainda divergem em suas abordagens no momento de diagnosticar a doença dificultando a análise dos resultados.A falta de seguimento dos desfechos a longo prazo é outro fator que deveria ser levada em conta para determinar a segurança com mais precisão.

12. CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES

Este PTC buscou avaliar a eficácia e segurança dos hipoglicemiantes orais na diabetes gestacional.

O uso dos hipoglicemiantes orais está indicado nas pacientes portadoras de diabetes gestacional. No entanto algumas considerações devem ser levadas em conta como fatores de risco prévio para nascimento pré-termo e aumento do peso ao nascer. Os desfechos a curto prazo não parecem sofrer variações significativas quando comparados entre terapia com insulina e HO. No entanto os estudo existentes ainda apresentam grandes limitações para definirem a prática mais adequada. Estudos com maior consistência metodológica são necessários para definir a melhor escolha de tratamento assim como o acompanhamento dos possíveis desfechos a longo prazo à mãe e ao bebê.

13. REFERÊNCIAS

AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care;27(Suppl1):S88-90, 2004.
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Standards of Medical Care in Diabetes–2006. Diabetes Care 2006 29 (Suppl 1): S4-42



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