células folicular es dendríticas

transplantes  de  órgãos  são  rejeitados,  exceto  quando  feitos  entre  gêmeos  univitelinos  (gêmeos

idênticos), que têm constituição molecular e MHC idênticos.

As proteínas MHC I e MHC II, da mesma maneira que as outras proteínas integrais da membrana,

são  sintetizadas  em  polirribossomos  e  introduzidas  nas  cisternas  do  retículo  endoplasmático

granuloso.  Uma  vez  terminadas,  as  cadeias  proteicas  se  projetam  para  o  interior  das  cisternas  do

retículo; seus grupamentos carboxila ficam localizados na membrana do retículo, e as extremidades

NH

2

  provocam  saliência  dentro  das  cisternas  (Figura  14.7  ).  Em  seguida,  as  moléculas  das  duas

classes de MHC seguem vias diferentes, para alcançar a superfície celular. As proteínas MHC I não

passam pelo sistema dos endossomos e lisossomos, mas as proteínas MHC II seguem essa via, onde

vão se encontrar com os antígenos processados, com os quais formam complexos (Figura 14.7 ). As

proteínas MHC I são colocadas em vesículas, separadas. Estas vesículas, com as proteínas MHC I,

recebem  polipeptídios  processados  nos  proteossomos  e,  em  seguida,  integram-se  com  a  membrana

celular, expondo na superfície os antígenos processados e ligados ao MHC I (Figuras 14.7 e 14.8 ).

Figura 14.7

 À esquerda, sequência dos eventos pelos quais passam os antígenos derivados de microrganismos que infectam as células (vírus, algumas bactérias

e certos protozoários), mostrando o processamento desses antígenos, sua ligação com moléculas MHC I nas vesículas pós-complexo de Golgi e apresentação na

superfície celular. (

1

) As proteínas derivadas dos parasitos que já estão dentro do citoplasma são digeridas nos proteossomos e transferidas para as cisternas do

retículo endoplasmático granuloso, onde se combinam com moléculas MHC I. (

2

) O complexo de moléculas MHC I mais os fragmentos das proteínas antigênicas é

transferido para o complexo de Golgi. (

3

) Vesículas que brotam do complexo de Golgi levam o complexo para a superfície da célula, onde ele é apresentado aos

linfócitos. À direita, etapas do processamento de antígenos introduzidos na célula por fagocitose, que são processados no sistema endossomos-lisossomos. Por esta

via, os antígenos formam complexos com moléculas MHC II. (

1

) No retículo endoplasmático granuloso ocorre a síntese de moléculas MHC II. (

2

) Essas moléculas

são transferidas para o complexo de Golgi, onde são empacotadas em vesículas. (

3

) As vesículas se fundem com lisossomos e os antígenos processados se ligam

às moléculas MHC II. (

4

) O complexo MHC II mais antígeno é exposto na superfície celular, onde pode reagir com linfócitos T, ativando-os. (

a

) Endocitose de

microrganismos produz fagossomos. (

b

) Enzimas transferidas do complexo de Golgi para os lisossomos passam para o fagossomo, onde digerem parcialmente os

antígenos. (

c

) Os fragmentos do antígeno passam para vesículas originadas no complexo de Golgi.

 Transplante de órgãos

Os enxertos de tecidos e transplantes de órgãos podem ser: 

autólogos

, quando o tecido ou órgão é

transplantado para o mesmo indivíduo; 

isólogos

, quando o transplante provém de um gêmeo idêntico;

homólogos

, quando realizados entre indivíduos diferentes, porém da mesma espécie; e 

heterólogos

,

quando realizados entre espécies diferentes.

Os transplantes autólogos e isólogos são bem-sucedidos, desde que se estabeleça uma circulação

sanguínea eficiente. Nesses casos não há rejeição, pois as células transplantadas são geneticamente

semelhantes  às  do  receptor  e  apresentam  os  mesmos  MHC  em  suas  superfícies.  O  organismo

reconhece  as  células  transferidas  como  sendo  iguais  às  suas  (mesmos  MHC)  e,  portanto,  não

desenvolve uma resposta imunitária.

Os  transplantes  homólogos  e  heterólogos,  por  sua  vez,  contêm  células  cujas  membranas  contêm

MHC  I  que  é  estranho  ao  hospedeiro,  sendo  reconhecidas  e  tratadas  como  tais.  A  rejeição  dos

transplantes deve-se principalmente à atividade dos linfócitos NK (

n

atural 

k

iller) e citotóxicos, que

penetram o transplante e destroem suas células.

 Citocinas na resposta imunitária

A  alta  complexidade  da  resposta  imune  é  controlada  por  diversas  moléculas,  principalmente  as

citocinas

, um grupo de peptídios ou glicoproteínas de baixo peso molecular (entre 8 e 80 kDa). As

citocinas influenciam tanto a resposta humoral como a resposta celular (Figura  14.9  ).  Além  disso,

elas  agem  também  sobre  as  células  de  outros  sistemas  que  contenham  receptores  apropriados,

participando  da  resposta  inflamatória,  da  cicatrização  das  feridas,  da  hemocitopoese  e  de  outros

processos biológicos. A maioria das citocinas é produzida pelas células do sistema imunitário, como

macrófagos  e  leucócitos,  porém  muitas  são  sintetizadas  por  outras  células,  como  as  células

endoteliais  e  os  fibroblastos.  As  citocinas  que  funcionam  como  mediadoras  entre  leucócitos  são

chamadas 

interleucinas

  (

IL

).  As  que  são  produzidas  pelos  linfócitos  são  conhecidas  como

linfocinas

, e as sintetizadas pelos monócitos e macrófagos são as 

monocinas

. 

Quimiotaxinas

 são as

citocinas que atraem leucócitos para as regiões de inflamação.

Figura 14.8

 Representação esquemática dos dois tipos de moléculas MHC. A molécula MHC I tem apenas um segmento intramembranoso.

As 

interferonas

 são citocinas glicoproteicas produzidas por qualquer célula que seja invadida por

vírus. As interferonas agem sobre receptores na superfície dos macrófagos, fibroblastos e linfócitos,

induzindo essas células a produzirem moléculas que inibem a multiplicação dos vírus.

As citocinas podem atuar em: células que as produziram (secreção autócrina); células localizadas

a curta distância (secreção parácrina); ou células distantes (secreção endócrina) (Figura 14.9 ).

As citocinas chamadas 

fatores de necrose tumoral

 (Figura 14.10 ) exercem múltiplas atividades

locais  e  gerais.  Esses  fatores  estimulam  a  expressão  de  moléculas  de  aderência  entre  as  células,  a

secreção de outras citocinas pelos macrófagos e a apoptose das células-alvo. Além disso, têm efeitos

sistêmicos, como o aparecimento de febre.

 Doenças autoimunes

A autoimunidade é uma resposta imune contra autoantígenos. Ocorre uma falha na capacidade do

sistema  imunitário  para  distinguir  entre  as  moléculas  do  organismo  (self  antigens)  e  as  moléculas

estranhas  (non-self  antigens).  Participam  das  doenças  autoimunes  linfócitos  T  e  B,  embora  os

distúrbios celulares que causam essas doenças não estejam ainda bem esclarecidos. Algumas dessas

doenças são  específicas de  certos órgãos  e outras  são sistêmicas  (generalizadas). São exemplos:  o

diabetes  melito  insulinodependente,  em  razão  da  existência  de  anticorpos  contra  as  células  β  das

ilhotas de Langerhans, que sintetizam insulina (ver Capítulo 20); e a miastenia (anticorpos contra os

receptores  de  acetilcolina  das  fibras  musculares  esqueléticas  [ver  Capítulo  10]).  Em  certos  casos,

como no hipertireoidismo de Graves (ver Capítulo 20), os anticorpos, ao se ligarem aos receptores,

ativam o órgão.

Figura 14.9

 Dois exemplos das funções das citocinas (autócrina e parácrina). As citocinas também atuam a distância (ação endócrina). TL, linfócito T; NK, célula

natural killer.

Figura 14.10

 Funções de duas citocinas, fatores de necrose tumoral (TNF) produzidos pelos macrófagos e pelos linfócitos T helper.

 Para saber mais

Sistema do complemento

O  complemento  é  constituído  por  aproximadamente  20  proteínas  produzidas  principalmente  no  fígado,  cada  uma

designada  pela  letra  C  seguida  de  um  número.  Esse  nome  se  deve  ao  fato  de  que  o  sistema  “complementa”  alguns

processos imunitários (Figura 14.11 ).

O  sistema  do  complemento  pode  ser  ativado  por  dois  mecanismos  que  modificam  a  estrutura  de  um  componente

inicial, desencadeando um processo que se propaga aos outros componentes do sistema (Figura 14.12 ).

A ativação do complemento faz com que sejam adicionadas à superfície da bactéria invasora moléculas para as quais

os macrófagos têm receptores, o que facilita a fagocitose (Figura 14.12 ). O complemento também produz um complexo

que lesiona a membrana das bactérias (Figura 14.12 ).

Figura 14.11

 Alguns dos mecanismos de inativação de antígenos, para proteger o organismo: (1) na aglutinação, os anticorpos se prendem aos antígenos,

formando agregados e assim reduzindo a quantidade de antígenos livres; (2) opsonização, quando a ligação de anticorpos aos microrganismos facilita a fagocitose;

(3) neutralização, que consiste na ligação de anticorpos aos microrganismos, bloqueando sua adesão às células (um evento necessário para a penetração do

microrganismo nas células), e na inativação de toxinas; (4) citotoxicidade mediada por células, que consiste na ligação de anticorpos com antígenos da superfície

de parasitos multicelulares e na ativação de células do sistema imunitário (macrófagos e eosinófilos), induzindo estas células a secretarem moléculas que atacam

a superfície do parasito (geralmente um verme); (5) ativação do complemento, pela ligação de anticorpos à proteína inicial do sistema do complemento, iniciando

a cascata de ativação desse sistema, o que causa a lise (ruptura da membrana) da célula. No exemplo, uma bactéria.

 Timo

O  timo  é  um  órgão  linfoepitelial  situado  no  mediastino,  atrás  do  esterno  e  na  altura  dos  grandes

vasos  do  coração.  Contém  dois 

lobos

,  envoltos  por  uma  cápsula  de  tecido  conjuntivo  denso.  A

cápsula origina septos, que dividem o parênquima em 

lóbulos

 (Figura 14.13 ) contínuos uns com os

outros.

Ao contrário dos outros órgãos linfáticos, o timo não apresenta nódulos. Cada lóbulo é formado de

uma  parte  periférica,  denominada 

zona  cortical

,  que  envolve  a  parte  central,  mais  clara,  a 

zona

medular

 (Figura  14.13  ).  A  zona  cortical  cora-se  mais  fortemente  pela  hematoxilina,  por  ter  maior

concentração  de  linfócitos  (Figuras  14.13  e  14.14  ).  Na  medula  encontram-se  os 

corpúsculos

 

de

Hassall

 (Figura 14.17 ).

Enquanto  os  outros  órgãos  linfoides  são  de  origem  exclusivamente  mesodérmica,  o  timo  tem

origem  embriológica  dupla.  Seus  linfócitos  formam-se  a  partir  de  células  mesenquimatosas,  que

invadem um esboço epitelial derivado do endoderma da terceira e da quarta bolsa faríngea.

A cortical e a medular têm os mesmos tipos celulares, porém em proporções diferentes. As células

mais  abundantes  no  timo  são  os  linfócitos  T,  em  diversos  estágios  de  maturação,  e  as 

células

reticulares  epiteliais

  (Figuras  14.15  a  14.17  ).  Além  dos  linfócitos  T  e  das  células  reticulares

epiteliais, o timo contém macrófagos, principalmente na cortical.

As  células  reticulares  epiteliais,  ao  contrário  das  mesenquimatosas,  não  produzem  fibras

reticulares, de modo que o retículo existente no timo e em cujas malhas os linfócitos T proliferam e

se  diferenciam  é  formado  exclusivamente  por  prolongamentos  celulares  unidos  por  desmossomos

(Figura 14.15 ).

As células reticulares epiteliais têm núcleos grandes, cromatina fina e citoplasma com numerosos

prolongamentos que se ligam aos das células adjacentes, por desmossomos (Figura 14.15  ).  Podem

apresentar  grânulos  semelhantes  aos  de  secreção  e  feixes  de  filamentos  intermediários  constituídos

de  queratina  (tonofibrilas),  o  que  evidencia  a  origem  epitelial  dessas  células  (Figura  14.15  ).

Diversos estudos mostraram diferenças entre as células reticulares epiteliais do timo, mas não existe

unanimidade  quanto  ao  número  de  tipos,  e  alguns  autores  sugerem  que  os  4  a  6  tipos  descritos

possam ser variantes funcionais de um número mais reduzido.

As células reticulares epiteliais formam uma camada por dentro do tecido conjuntivo da cápsula e

septos; formam o retículo da cortical e da medular, onde se multiplicam e diferenciam os linfócitos T;

formam  uma  camada  em  torno  dos  vasos  sanguíneos  do  parênquima  tímico;  e  constituem  os

corpúsculos de Hassall, já mencionados, que são encontrados exclusivamente na medular do timo.

Os  linfócitos  se  multiplicam  intensamente  na  zona  cortical,  onde  se  acumulam  por  algum  tempo.

Esses  linfócitos,  em  sua  maioria,  morrem  por  apoptose  e  são  rapidamente  fagocitados  pelos

macrófagos,  porém  muitos  migram  para  a  medular  e  entram  na  corrente  sanguínea,  atravessando  a

parede das vênulas. Esses linfócitos T são transportados pelo sangue para outros órgãos linfáticos,

onde se estabelecem em locais específicos.

Figura 14.12

 As duas vias de ativação do complemento. Na via alternativa, os microrganismos agem diretamente sobre o componente C3, iniciando a cascata.

A ativação de C3 promove a eliminação dos grânulos dos mastócitos, liberando vários compostos que modulam a inflamação. Pela atividade de C3, a bactéria

sofre opsonização, tornando-se mais fácil de ser fagocitada pelos macrófagos. A ativação de C5 promove a atração de neutrófilos (leucócitos muito ativos na

fagocitose de bactérias), pelo processo denominado quimiotaxia. A ativação dos componentes C6-C9 causa a ruptura (lise) das bactérias. A via alternativa é inata,

pois ela é desencadeada pela simples presença de um microrganismo, sem participação de anticorpos. A via clássica de ativação do complemento é adaptativa,

porque depende da ligação do microrganismo com um anticorpo. Da ativação de C3 em diante, as duas vias seguem o mesmo caminho. A ativação do

complemento resulta em vários processos que matam bactérias e influem na inflamação. Os processos principais são: (

1

) modulação da inflamação, pela secreção

dos mastócitos; (

2

) atração dos neutrófilos (quimiotaxia) para o local da inflamação; (

3

) opsonização das bactérias; (

4

) ataque à membrana da bactéria (lise).

Figura 14.13

 Fotomicrografia de um corte de timo, que mostra os lóbulos. Em dois lóbulos podem ser vistas a zona medular, clara, e a zona cortical, escura.

No canto superior esquerdo aparecem cortes de vaso sanguíneo e de tecido conjuntivo. (Coloração pela pararrosanilina e azul de toluidina. Pequeno aumento.)

Figura 14.14

 Zona cortical do timo. As células reticulares epiteliais podem ser identificadas por seus núcleos claros (pontas de seta). Os corpúsculos

intranucleares esféricos e bem corados são os nucléolos. Há nítida predominância de linfócitos, com seus núcleos corados em escuro. (Pararrosanilina e azul de

toluidina. Médio aumento.)

Os  corpúsculos  de  Hassall  (Figura  14.17  )  têm  diâmetro  de  30  a  150  μm  e  são  formados  por

células  reticulares  epiteliais,  organizadas  em  camadas  concêntricas  unidas  por  numerosos

desmossomos. Algumas dessas células, principalmente as mais centrais, podem degenerar e morrer,

deixando restos celulares que se podem calcificar.

Figura 14.15

 Desenho da cortical do timo, com base em micrografias eletrônicas, que mostra as relações entre as células reticulares epiteliais e os linfócitos.

Os longos prolongamentos das células reticulares epiteliais se prendem por desmossomos e se estendem entre os linfócitos.

 Vascularização e barreira hematotímica

As artérias penetram o timo pela cápsula, ramificam-se e aprofundam-se no órgão (Figura 14.18 ),

seguindo  os  septos  conjuntivos,  onde  originam  arteríolas  que  penetram  o  parênquima,  seguindo  os

limites  entre  a  cortical  e  a  medular.  Essas  arteríolas  formam  capilares  que  entram  na  cortical,

ramificam-se  e  anastomosam-se;  depois  descrevem  um  arco,  dirigindo-se  para  a  medular,  onde

desembocam  em  vênulas.  A  medular  recebe  outros  capilares  diretamente  das  arteríolas  do  limite

corticomedular.

Os  capilares  do  timo  contêm  endotélio  sem  poros  e  lâmina  basal  muito  espessa.  Células

reticulares epiteliais envolvem externamente os capilares, contribuindo para a formação da 

barreira

hematotímica

, cujos outros componentes são os seguintes: o pericito dos capilares, a lâmina basal

do  endotélio,  a  lâmina  basal  das  células  reticulares  e  as  células  endoteliais  não  fenestradas  da

parede  capilar.  A  barreira  hematotímica,  que  só  existe  na  zona  cortical,  dificulta  que  os  antígenos

contidos no sangue penetrem a camada cortical (onde se estão originando linfócitos T).

As vênulas da medular confluem para formar veias que penetram os septos conjuntivos e saem do

timo pela cápsula do órgão. Não existe barreira hematotímica na medular.

O timo não contém vasos linfáticos aferentes e não constitui um filtro para a linfa, como ocorre nos

linfonodos.  Os  poucos  vasos  linfáticos  encontrados  no  timo  são  todos  eferentes  e  localizam-se  nas

paredes dos vasos sanguíneos e no tecido conjuntivo dos septos e da cápsula do órgão.

 Histofisiologia

Em  relação  ao  peso  corporal,  o  timo  alcança  seu  desenvolvimento  máximo  no  feto  a  termo  e  no

recém-nascido e cresce até a puberdade, quando se inicia sua involução. No recém-nascido pesa de

12 a 15 g, chega a pesar 30 a 40 g na puberdade, e nas pessoas com idade em torno dos 60 anos pesa

apenas 10 a 15 g.

Figura 14.16

 Fotomicrografia da zona medular do timo. A coloração mais clara da medular se deve principalmente ao grande número de células reticulares

epiteliais, com seus núcleos grandes e mal corados. (Pararrosanilina e azul de toluidina. Médio aumento.)

A  involução  relacionada  com  a  idade  começa  pela  zona  cortical,  que,  pouco  a  pouco,  torna-se

mais  delgada.  As  células  reticulares  epiteliais  e  os  corpúsculos  de  Hassall  são  mais  resistentes  à

involução  do  que  os  linfócitos.  O  timo  involui,  mas  não  desaparece  totalmente.  Mesmo  em  idade

muito avançada ele é representado por células reticulares, corpúsculos de Hassall, alguns linfócitos

e grande quantidade de tecido conjuntivo e adiposo (Figura 14.19 ).

Células-tronco  migram  continuamente  da  medula  óssea,  carregadas  pelo  sangue,  e  se  alojam  no

timo, onde proliferam e se diferenciam em linfócitos T. O timo é um local de formação e de seleção

de  linfócitos  T.  Durante  esse  processo,  os  linfócitos  proliferam  ativamente,  passando  por  diversos

ciclos mitóticos. No entanto, mais de 95% dos linfócitos formados são eliminados por apoptose. São

eliminados  os  linfócitos  que  não  reagem  a  antígenos  e  os  que  reagem  a  antígenos  do  próprio

organismo  (autoantígenos).  Quando  persistem  linfócitos  T  que  reagem  com  autoantígenos,  eles

causam 

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