Fisiologia Oral Série Fundamentos de Odontologia


Cinética da produção de neutrófilos



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 Cinética da produção de neutrófilos

A cinética dos neutrófilos é mais bem conhecida do que a dos outros granulócitos, principalmente

porque são mais numerosos no sangue e, portanto, mais fáceis de estudar. O tempo total gasto desde o

aparecimento  do  mieloblasto  até  o  final  de  sua  maturação,  que  leva  à  penetração  de  neutrófilos  no

sangue, é de aproximadamente 11 dias. Durante o processo, ocorrem cinco divisões mitóticas. Alguns

fatores de crescimento hemocitopoéticos importantes para o desenvolvimento de neutrófilos são GM-

CSF SCF e G-CSF.


Figura 13.10

 Micrografia eletrônica de medula óssea vermelha. Aparecem eritroblastos em diversas fases de maturação, indicados sucessivamente por E1,

E2, E3 e E4. À medida que a célula amadurece, a cromatina torna-se mais condensada e o citoplasma mais denso aos elétrons, devido ao acúmulo de

hemoglobina. M, mitocôndria. (11.000×.)



Figura 13.11

 O desenho mostra a sequência de maturação dos granulócitos. Grânulos azurófilos em azul, grânulos específicos na cor rosa.



Figura 13.12

 Mielócito neutrófilo humano submetido à técnica citoquímica para demonstração de peroxidase e examinado ao microscópio eletrônico. Nesta

fase a célula contém dois tipos de grânulos: os grânulos azurófilos (GA), grandes e contendo peroxidase, e os grânulos específicos (GE), menores, que não contêm

peroxidase. O retículo endoplasmático granuloso (REG), as cisternas do aparelho de Golgi (CG), localizadas próximo ao centríolo (C), e o núcleo (N) também são

visíveis. 15.000×. (Cortesia de D.F. Bainton).


Figura 13.13

 Hemocitopoese. Da linhagem eritrocítica, um eritroblasto basófilo (seta preta) e um eritroblasto policromatófilo (seta vermelha). Da linhagem

granulocítica, um mielócito (seta verde), um metamielócito eosinófilo (seta laranja) e um metamielócito neutrófilo (seta azul). O metamielócito eosinófilo é uma célula

pequena, com grânulos eosinófilos evidentes no citoplasma. Coloração de Leishman. Grande aumento. (Cortesia de Paulo A. Abrahamsohn, Microscopia Online

[http:www.icb.usp.br/mol ].)

Durante  sua  maturação,  os  neutrófilos  passam  por  diversos  compartimentos  anatômicos  e

funcionais (Figura 13.14 ). Esses compartimentos são os seguintes: (1) o 

compartimento medular de

formação

, que pode ser subdividido em compartimento mitótico (aproximadamente 3 dias), no qual

os novos neutrófilos são produzidos, e compartimento de amadurecimento (aproximadamente 4 dias);

(2)  o 


compartimento  medular  de  reserva

,  que  contém  neutrófilos  maduros,  aí  mantidos  por  um

período  variável  (geralmente  4  dias),  antes  de  penetrarem  o  sangue;  (3)  o 

compartimento

circulante

, constituído pelos neutrófilos suspensos no plasma e circulando nos vasos sanguíneos; (4)



compartimento  de  marginação

,  formado  por  neutrófilos  que,  embora  contidos  nos  vasos

sanguíneos, não circulam. Esses neutrófilos estão: (a) nos capilares colocados temporariamente fora

da circulação, por vasoconstrição nas arteríolas, e (b) ligados fracamente a moléculas de integrinas

do  endotélio  dos  vasos,  não  sendo  levados  pela  corrente  circulatória.  Há  uma  troca  constante  de

células  entre  o  compartimento  circulante  e  o  de  marginação.  O  compartimento  de  marginação  e  o

compartimento circulante têm aproximadamente a mesma quantidade de neutrófilos. Os neutrófilos e

os  outros  granulócitos  entram  no  tecido  conjuntivo,  passando  entre  as  células  endoteliais  dos

capilares  e  vênulas  pós-capilares  (

diapedese

).  O  tecido  conjuntivo  constitui  um  quinto



compartimento para os neutrófilos, de tamanho desconhecido, onde eles permanecem cerca de 4 dias

e morrem por apoptose, quer tenham exercido sua função de fagocitose ou não.



 Histologia aplicada

A atividade muscular intensa ou injeções de epinefrina (hormônio da medular da adrenal), por exemplo, mobilizam os

neutrófilos  marginados,  que  passam  para  o  compartimento  circulante.  Nesses  casos  há  aumento  da  quantidade  de

neutrófilos no sangue circulante (neutrofilia) sem que tenha havido aumento da produção dessas células.

Nas infecções, produz-se uma neutrofilia como consequência direta de um aumento na produção de neutrófilos e de

uma permanência mais curta dessas células no compartimento medular de reserva. Nesses casos, podem aparecer no

sangue circulante as formas jovens, como o neutrófilo com núcleo em bastão, o metamielócito neutrófilo e até mesmo o

mieloblasto.  Comparada  com  a  neutrofilia  de  duração  extremamente  curta  que  ocorre  nos  exercícios  musculares

intensos, a neutrofilia das infecções é relativamente duradoura.

Figura 13.14

 Esquema dos compartimentos funcionais dos neutrófilos. 1: comp. medular de formação; 2: comp. medular de reserva; 3: comp. circulante; 4:

comp. de marginação. As áreas de cada compartimento, no desenho, são aproximadamente proporcionais ao número de células do compartimento.

 Cinética da produção de outros granulócitos

Os eosinófilos permanecem menos de 1 semana no sangue, mas existe um grande pool armazenado

na  medula  que  pode  ser  mobilizado  rapidamente  quando  necessário  (p.  ex.,  em  caso  de  reações

alérgicas  ou  parasitoses).  Fatores  importantes  para  a  formação  de  eosinófilos  são  GM-CSF  SCF  e

IL-5.


A  formação  de  basófilos  é  bem  menos  conhecida,  principalmente  em  virtude  de  sua  quantidade

muito reduzida no sangue. Sabe-se que alguns fatores importantes para a formação dessas células são

GM-CSF e SCF.

 Maturação dos linfócitos e monócitos

O  estudo  das  células  precursoras  dos  linfócitos  e  monócitos  é  difícil  porque  essas  células  não

apresentam  grânulos  específicos  nem  núcleos  lobulados,  características  que  facilitam  a  distinção

entre  os  diversos  estágios  dos  granulócitos.  Os  precursores  dos  linfócitos  são  identificados

principalmente pelo tamanho, pela estrutura da cromatina e por nucléolos visíveis nos esfregaços. À

medida que os linfócitos maturam, sua cromatina se torna mais condensada, os nucléolos se tornam

menos  visíveis  e  a  célula  diminui  de  tamanho.  Além  disso,  subpopulações  de  linfócitos  adquirem

receptores  superficiais  específicos,  que  podem  ser  identificados  por  meio  de  técnicas  que  utilizam

anticorpos que se ligam a esses receptores.

 Linfócitos

Os  linfócitos  circulantes  no  sangue  e  na  linfa  se  originam  principalmente  no  timo  e  nos  órgãos

linfoides periféricos (p. ex., baço, linfonodos e tonsilas), a partir de células levadas da medula óssea

pelo  sangue  (ver  Capítulo  14).  Os  linfócitos  T  e  B  se  diferenciam  no  timo  e  na  medula  óssea,

respectivamente,  independentemente  de  antígenos.  Nos  tecidos,  o  linfócito  B  se  diferencia  em

plasmócito, célula produtora de imunoglobulinas.



 Para saber mais

Alguns fatores importantes no desenvolvimento da linhagem linfoide na medula óssea são IL-7 (célula precursora), IL-2

(linfócito T), IL-4 (linfócito B), IL-15 (célula natural killer). As citocinas IL-1, IL-3, IL-4, IL-7, TNF-α e SCF são importantes

para o desenvolvimento das células dendríticas (apresentadoras de antígenos), que têm a mesma origem dos linfócitos e

monócitos.

A célula mais jovem da linhagem é o linfoblasto, que forma o prolinfócito, formando este, por sua

vez, os linfócitos maduros.



linfoblasto

 é a maior célula da série linfocítica. Tem forma esférica, com citoplasma basófilo e

sem  granulações  azurófilas.  A  cromatina  é  relativamente  condensada,  em  placas,  lembrando  já  a

cromatina do linfócito maduro. O linfoblasto apresenta dois ou três nucléolos.



prolinfócito

  é  menor  do  que  a  célula  anterior;  tem  o  citoplasma  basófilo,  podendo  conter

granulações  azurófilas.  A  cromatina  do  prolinfócito  é  condensada,  porém  menos  do  que  nos



linfócitos.  Os  nucléolos  não  são  facilmente  visíveis,  devido  à  condensação  da  cromatina.  O

prolinfócito dá origem diretamente ao linfócito circulante.



 Monócitos

Ao contrário dos granulócitos, que são células diferenciadas e terminais, que não mais se dividem,

os monócitos são células intermediárias, destinadas a formar os macrófagos dos tecidos. Sua origem

é a célula mieloide multipotente que origina todos os outros leucócitos, exceto os linfócitos.



 Histologia aplicada

A proliferação neoplásica de células precursoras dos leucócitos constitui as 

leucemias

. As leucemias mais comuns,

de acordo com sua origem, podem ser 

linfocíticas

, quando originadas da linhagem linfoide; 

granulocíticas

, originadas da

linhagem  dos  leucócitos  granulócitos;  e 

monocíticas

,  originadas  dos  precursores  dos  monócitos.  Nas  leucemias,

geralmente há produção excessiva de células funcional e morfologicamente defeituosas, originadas de um único tipo de

célula  precursora,  podendo  haver  redução  na  formação  das  outras  células  sanguíneas.  Frequentemente  os  pacientes

têm  anemia  e  pouca  resistência  às  infecções,  além  de  muitos  outros  sintomas.  As  causas  das  leucemias  não  estão

completamente  elucidadas,  mas,  em  muitos  casos,  existem  translocações  cromossômicas.  Por  exemplo,  95%  dos

pacientes  com  leucemia  granulocítica  crônica  são  portadores  de  translocação  entre  os  cromossomos  22  e  9;  e  na

leucemia mieloide aguda, observa-se translocação entre os cromossomos 8 e 21 e entre os cromossomos 15 e 17. Os

esfregaços de medula óssea aspirada do tecido ósseo esponjoso são muito utilizados no diagnóstico das leucemias e

outras doenças da medula óssea. Introduz-se uma agulha, geralmente no osso esterno, e, por aspiração, obtém-se uma

amostra de células da medula, que é colocada em lâmina e corada. A utilização de anticorpos específicos (monoclonais)

para  proteínas  da  membrana  das  células  precursoras  dos  leucócitos  possibilita  a  identificação  da  célula  que  origina  a

leucemia, auxiliando o diagnóstico e o tratamento.


Figura 13.15

 Células de linhagem megacariocítica, como aparecem nos esfregaços de medula óssea. Observe a formação das plaquetas na parte direita da

figura.

A  célula  mais  jovem  da  linhagem  é  o 



promonócito

,  encontrado  somente  na  medula  óssea,

virtualmente idêntica morfologicamente ao mieloblasto.



promonócito

  é  uma  célula  que  mede  aproximadamente  20  μm  de  diâmetro.  Sua  cromatina  é

delicada e o citoplasma basófilo, apresentando complexo de Golgi grande e retículo endoplasmático

desenvolvido. Mostra numerosos grânulos azurófilos finos (lisossomos). Os promonócitos dividem-

se duas vezes e se transformam em monócitos que passam para o sangue, no qual permanecem cerca

de 8 h. Depois, migram para o tecido conjuntivo, atravessando a parede das vênulas e capilares, e se

diferenciam  em  macrófagos.  Alguns  fatores  relevantes  para  o  desenvolvimento  dos  monócitos  na

medula óssea são GM-CSF, M-CSF e SCF.

 Origem das plaquetas

As  plaquetas  se  originam  na  medula  óssea  vermelha  pela  fragmentação  do  citoplasma  dos

megacariócitos, os quais, por sua vez, formam-se pela diferenciação dos megacarioblastos.

O megacarioblasto é uma célula com diâmetro de 15 a 50 μm, núcleo grande, oval ou em forma de

rim,  com  numerosos  nucléolos  (Figura  13.15  ).  O  núcleo  é  poliploide,  contendo  até  30  vezes  a

quantidade normal de DNA, e o citoplasma é homogêneo e intensamente basófilo.

O  megacariócito  (Figuras  13.18  e  13.19  )  mede  35  a  100  μm  de  diâmetro,  tem  núcleo

irregularmente lobulado e cromatina grosseira, sem nucléolos visíveis nos esfregaços. O citoplasma

é  abundante  e  levemente  basófilo.  Contém  numerosas  granulações  que  ocupam,  às  vezes,  a  maior

parte do citoplasma. Essas granulações formam os cromômeros das plaquetas.



Figura 13.16

 Corte de medula óssea mostrando quatro estágios da diferenciação dos megacariócitos (1 a 4), algumas células adiposas (*) e capilares

sinusoides (pontas de seta). (Pararrosanilina e azul de toluidina. Médio aumento.)

O  citoplasma  do  megacarioblasto  é  rico  em  retículo  endoplasmático  liso  e  granuloso.  Durante  a

maturação  do  megacariócito  aparecem  grânulos  citoplasmáticos,  delimitados  por  membrana.  Esses

grânulos  se  formam  no  complexo  de  Golgi  e  depois  se  distribuem  por  todo  o  citoplasma.  São

precursores do hialômero das plaquetas e contêm diversas substâncias biologicamente ativas, como o

fator de crescimento derivado das plaquetas, o fator de crescimento dos fibroblastos, o fator de von

Willebrand (que provoca a adesão das plaquetas a alguns substratos) e o fator IV das plaquetas (que

favorece  a  coagulação  do  sangue).  Com  o  amadurecimento  do  megacariócito,  ocorre  também  um

aumento na quantidade de membranas lisas, que vão formar os canais de demarcação (Figura 13.19 ).

Essas membranas acabam confluindo, dando origem à membrana das plaquetas.

Os  megacariócitos  são  adjacentes  aos  capilares  sinusoides,  o  que  facilita  a  liberação  das

plaquetas para o sangue (Figura 13.4 ).



Figura 13.17

 Observa-se um megacariócito com prolongamentos delgados que penetram no lúmen do capilar sinusoide, no qual suas extremidades se

fragmentam para originar as plaquetas. (Hematoxilina-eosina. Grande aumento.)

Figura 13.18

 Um megacariócito no centro de um corte de medula óssea. Esta célula tem apenas um núcleo, de forma irregular. (Hematoxilina-eosina. Grande

aumento.)


Figura 13.19

 Micrografia eletrônica de um megacariócito mostrando o núcleo (N) lobulado e numerosos grânulos citoplasmáticos. As membranas de

demarcação aparecem como perfis tubulares. 4.900×. (Reproduzida, com autorização, de Junqueira LCU, Salles LMM: Ultra-Estrutura e Função Celular. Edgard

Blücher, 1975.)



 Para saber mais

As células precursoras dos megacarioblastos são recrutadas na medula por SCF e IL-3. Outro fator muito importante

na  formação  de  megacariócitos  é  a  trombopoetina,  a  qual  é  um  hormônio  produzido  pelo  fígado  que  estimula  a

proliferação  e  a  diferenciação  de  progenitores  de  megacariócitos.  Este  hormônio  também  atua  sinergisticamente  com

outras  citocinas  para  estimular  o  desenvolvimento  das  linhagens  eritroide  e  mieloide.  Quando  esse  hormônio  é

administrado a animais, há uma expansão dos progenitores hematopoéticos de todas as linhagens e uma aceleração da

produção de plaquetas. Por outro lado, a deficiência de trombopoetina leva a uma redução de progenitores de todas as

linhagens  e  a  produção  de  plaquetas  torna-se  seriamente  prejudicada.  Sendo  assim,  a  trombopoetina  é  atualmente

considerada o principal regulador do megacariócito e da produção de plaquetas.

 Histologia aplicada


Em alguns tipos de 

púrpura trombocitopênica

, doença em que o número de plaquetas no sangue é baixo, a quantidade

de plaquetas presas ao citoplasma dos megacariócitos é aumentada, indicando um distúrbio no mecanismo de liberação

desses corpúsculos.

Observações  realizadas  usando-se  plaquetas  marcadas  in  vitro  com  isótopos  radioativos  e  depois  reinjetados

mostraram que a duração desses corpúsculos é de aproximadamente 10 dias.

 Bibliografia

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of platelets into the sinusoidal circulation. Am J Anat 145:183, 1976.

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Ultrastruct Res 17:291, 1967.

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Cellular Properties. Elsevier North-Holland, 1981.

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Hematol 137:491, 2007.

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Tavassoli M, Yoffey JM. Bone Marrow Structure and Function. Liss, 1983.

Williams WJ et al. (editors). Hematology, 5th ed. McGraw-Hill, 1995.



Sistema imunitário

Transplante de órgãos

Timo

Linfonodos



Baço

Tecido linfático associado às mucosas

Tonsilas

Bibliografia



 Sistema imunitário

O sistema imunitário é constituído principalmente pelos órgãos  linfáticos  e  por  células  isoladas;

este  sistema  defende  o  organismo  contra  microrganismos  e  moléculas  estranhas,  como  as  toxinas

produzidas por microrganismos invasores. As células do sistema imunitário são capazes de distinguir

as  moléculas  que  são  próprias  do  corpo  (self)  das  moléculas  estranhas  (non-self),  quer  estejam

isoladas, quer façam parte de um vírus, bactéria, fungo, célula maligna (cancerosa) ou protozoário.

Este sistema trata as células cancerosas como estranhas porque elas contêm proteínas novas, que não

existem  nas  células  normais.  Após  identificar  os  agressores,  o  sistema  imunitário  coordena  a

inativação ou a destruição deles. Ocasionalmente, o sistema imunitário pode reagir contra moléculas

do próprio organismo, causando as 



doenças autoimunes

.

O  sistema  imunitário  é  formado  por  estruturas  individualizadas,  como  nódulos  linfáticos,



linfonodos  e  baço,  e  por  células  livres,  como  linfócitos,  granulócitos  e  células  do  sistema

mononuclear  fagocitário,  existentes  no  sangue,  na  linfa  e  no  tecido  conjuntivo.  Outro  componente

importante desse sistema são as células apresentadoras de antígenos , encontradas em muitos locais,

como a pele, um órgão muito exposto a antígenos e microrganismos do meio externo. As células do

sistema  imunitário  se  comunicam  entre  si  e  com  as  células  de  outros  sistemas,  principalmente  por

intermédio de moléculas proteicas denominadas 



citocinas

.

 Órgãos linfáticos

As  principais  estruturas  que  participam  da  resposta  imunitária  são  os  órgãos  linfáticos: 

timo

,

baço



linfonodos

 e 


nódulos linfáticos

. Esses nódulos são agregados de tecido linfático, localizados

na  mucosa  do  aparelho  digestivo  (principalmente  nas  tonsilas,  nas  placas  de  Peyer  do  íleo  e  no

apêndice),  na  mucosa  do  aparelho  respiratório  e  na  do  aparelho  urinário  .  O  extenso  conjunto  de

tecido  linfático  das  mucosas  chama-se 

MALT

  (


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t

issue).  A  ampla

distribuição  das  estruturas  linfáticas  e  a  constante  circulação  das  células  imunitárias  no  sangue,  na

linfa e no tecido conjuntivo proporcionam ao organismo um sistema muito eficiente de defesa (Figura

14.1 ).

Figura 14.1

 Distribuição corporal dos vasos e órgãos linfáticos. Como exemplo das funções do sistema linfático, a figura mostra uma infecção no primeiro dedo

do pé, com o consequente aumento do tamanho dos linfonodos que recebem a linfa da região afetada (linfonodos satélites). Este aumento se deve,

principalmente, à proliferação dos linfócitos B e à sua diferenciação em plasmócitos secretores de imunoglobulinas. O dedo infectado se torna vermelho, quente,

doloroso e edemaciado.

Todos os linfócitos se originam na medula óssea, mas os 



linfócitos T

 completam sua maturação no

timo, enquanto os 

linfócitos B

 saem da medula já como células maduras. Por esse motivo, a medula

óssea  e  o  timo  são  chamados 

órgãos  linfáticos  centrais

.  Levados  pelo  sangue  e  pela  linfa,  os

linfócitos  migram  dos  órgãos  linfáticos  centrais  para  os 

órgãos  linfáticos  periféricos

  (baço,


linfonodos, nódulos linfáticos isolados, tonsilas, apêndice, placas de Peyer do íleo), onde proliferam

e completam a diferenciação.



 Tipos básicos de resposta imunitária

Na 


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