Fisiologia Oral Série Fundamentos de Odontologia



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Figura 13.5

 Diversas fases de maturação das linhagens eritrocítica e granulocítica. As linhagens linfocítica e megacariocítica, também derivadas da célula-

tronco pluripotente da medula óssea vermelha, não estão representadas neste desenho. As células foram desenhadas conforme aparecem nos esfregaços corados

pelas misturas usuais para esfregaços de sangue, exceto o reticulócito, que está corado também pelo azul de cresil brilhante. Este corante precipita o RNA do

reticulócito, dando origem a filamentos que aparecem em azul.

Tabela 13.1 Modificações nas propriedades das células hemopoéticas durante a diferenciação.

 Histologia aplicada

Na  prática  médica,  os  fatores  de  crescimento  têm  sido  utilizados  para  tratar  doenças  que  afetam  a  medula  óssea.

Eles  aumentam  o  número  de  células  hematógenas  na  medula  e  o  número  de  células  no  sangue  circulante.  Esses

fatores têm sido úteis para corrigir a quantidade de células sanguíneas diminuídas por radioterapia e por quimioterapia,

por  exemplo.  São  usados  também  para  aumentar  a  eficiência  dos  transplantes  de  medula  óssea,  pelo  estímulo  das

mitoses, e para aumentar as defesas imunológicas em pacientes com câncer, doenças infecciosas e imunodeficiências.

As doenças da hemocitopoese são causadas geralmente por aumento ou diminuição da produção de células-tronco,

com  a  consequente  superprodução  ou  subprodução  de  células  das  linhagens  hemocitopoéticas.  Um  único  ou  vários

tipos  de  células-tronco  podem  ser  afetados,  podendo  haver  diminuição  de  um  tipo  de  célula  madura  e  simultâneo

aumento de outro tipo. Um exemplo são as leucemias, nas quais ocorre formação excessiva de leucócitos anormais.



 Medula óssea

A medula óssea é um órgão difuso, porém volumoso e muito ativo. No adulto saudável, produz por

dia cerca de 2,5 bilhões de eritrócitos, 2,5 bilhões de plaquetas e 1,0 bilhão de granulócitos por kg

de peso corporal. Esta produção é ajustada com grande precisão às necessidades do organismo.

A  medula  óssea  é  encontrada  no  canal  medular  dos  ossos  longos  e  nas  cavidades  dos  ossos

esponjosos (Figura 13.2 ). Distinguem-se a medula óssea 



vermelha



hematógena

, que deve sua cor a

numerosos eritrócitos em diversos estágios de maturação, e a medula óssea 



amarela

, rica em células

adiposas e que não produz células sanguíneas. No recém-nascido, toda a medula óssea é vermelha e,

portanto, ativa na produção de células do sangue. Com o avançar da idade, porém, a maior parte da



medula  óssea  transforma-se  na  variedade  amarela,  sendo  a  medula  vermelha  no  adulto  observada

apenas no esterno, nas vértebras, costelas e na díploe dos ossos do crânio; no adulto jovem, é vista

nas  epífises  proximais  do  fêmur  e  do  úmero.  A  medula  amarela  ainda  retém  células-tronco  e,  em

certos  casos,  como  nas  hemorragias,  alguns  tipos  de  intoxicação  e  irradiação,  pode  transformar-se

em medula óssea vermelha e voltar a produzir células do sangue.

Tabela 13.2 Alguns estimuladores de colônias hemocitopoéticas.

Nome

Células produtoras

Principais atividades biológicas

Granulócito G-

CSF

Macrófago



Endotélio

Fibroblasto

Estimula a formação e o metabolismo de granulócitos (in vivo e in vitro), principalmente neutrófilos.

Estimula macrófagos, células endoteliais, fibroblastos e células leucêmicas mieloides

Granulócito +

macrófago GM-

CSF

Linfócitos T e B



Endotélio

Fibroblasto

Macrófagos

Estimula a formação de granulócitos, monócitos e células dendríticas , in vivo e in vitro. Estimula

células leucêmicas mieloides

 

Macrófago M-CSF



Macrófago

Endotélio

Fibroblasto

Linfócitos T e B

Estimula a formação de monócitos e células dendríticas . Aumenta a atividade dos macrófagos

contra células cancerosas (in vitro)

Interleucina-3

(IL-3)


Linfócito T

Estimula in vivo e in vitro a produção de células mieloides, eritrócitos e megacariócitos

Eritropoetina

(EPO)


Células intersticiais do

córtex renal externo

Estimula in vivo e in vitro a produção de eritrócitos

Trombopoetina

(TPO)

Células intersticiais do rim,



fígado, baço, medula óssea

Estimula a formação de megacariócitos



 Histologia aplicada

A medula óssea é uma fonte de células-tronco para outros tecidos

Ao contrário do que sugeriam observações mais antigas, a medula óssea contém muitas células-tronco que podem

produzir diversos tecidos, e não apenas células sanguíneas. Com seu grande potencial de diferenciação, essas células

tornam  possível  a  produção  de  células  especializadas  que  não  são  rejeitadas  pelo  organismo  porque  se  originam  da

medula da mesma pessoa. Depois de coletadas da medula óssea e isoladas por meio de marcadores específicos, as

células-tronco são cultivadas em meio que dirige a diferenciação para originar as células especializadas que se deseja

transplantar. Essas células são, então, utilizadas para substituir as células de que o paciente necessita. Nesse caso, o

doador  e  o  receptor  são  a  mesma  pessoa,  e  existe  total  histocompatibilidade  ,  o  que  exclui  qualquer  possibilidade  de

rejeição.  Apenas  0,001  a  0,01%  das  células  isoladas  por  gradiente  de  densidade  a  partir  de  um  aspirado  de  medula

óssea são células-tronco; no entanto, seu número aumenta em 500 vezes em um período de 12 h de cultura in vitro.

Embora esses estudos estejam ainda em desenvolvimento, os resultados parecem promissores. O uso de células-

tronco provenientes da medula tem oferecido alguns benefícios clínicos a pacientes com osteogênese imperfeita e infarto

do  miocárdio,  por  exemplo.  Os  benefícios  têm  sido  atribuídos  a  dois  mecanismos  de  ação,  ainda  não  totalmente

esclarecidos: efeito parácrino de fatores secretados pelas células-tronco e diferenciação das células-tronco in situ para

reposição do tecido lesionado. Em contrapartida, faltam resultados mais precisos.

Um aspecto interessante do uso de células-tronco de adultos com o intuito de promover a regeneração tecidual é a

ausência de conflitos éticos e técnicos, frequentemente associados à obtenção de células-tronco a partir de embriões.

Tanto na medula óssea vermelha como na amarela existem nódulos linfáticos, que são acúmulos de

linfócitos (ver Capítulo 14). A medula óssea não tem vasos linfáticos.

 Medula óssea vermelha

A medula óssea vermelha (Figura 13.3 ) é constituída por células reticulares, associadas a fibras

reticulares  (colágeno  tipo  III).  Essas  células  e  fibras  formam  uma  rede,  percorrida  por  numerosos

capilares  sinusoides,  que  se  originam  de  capilares  no  endósteo  e  terminam  em  um  grande  vaso

central,  cujo  sangue  desemboca  na  circulação  sistêmica  venosa  por  meio  de  veias  emissárias.

Artérias também são encontradas na medula, principalmente na região cortical, próxima do endósteo.

A  inervação  da  medula  consiste  principalmente  em  fibras  nervosas  mielínicas  e  amielínicas

existentes na parede das artérias. Algumas fibras amielínicas terminam em regiões de hemocitopoese,

e alguns neurotransmissores (p. ex., substância P) contribuem para a regulação deste processo.

O  endotélio  dos  capilares  e  as  células  reticulares  são  fontes  de  citocinas  hemocitopoéticas.  A

hemocitotopoese  ocorre  nos  espaços  entre  capilares  e  células  reticulares,  sendo  regulada  por

citocinas  estimulatórias  e  inibitórias,  contatos  intercelulares  e  proteínas  da  matriz  extracelular

existentes  neste  estroma.  Neste  ambiente  especial,  células-tronco  proliferam  e  se  diferenciam  em

todos  os  tipos  de  células  do  sangue  (Figuras  13.3  a  13.5  ).  Células  adiposas  ocupam

aproximadamente 50% da medula óssea vermelha no indivíduo adulto. O aumento do tecido adiposo

se continua gradualmente com o envelhecimento. Os adipócitos medulares se desenvolvem a partir de

células  fibroblastoides,  provavelmente  células  reticulares.  Diferentemente  de  outros  adipócitos  do


organismo, essas células são relativamente resistentes à lipólise promovida pelo jejum prolongado.

A  matriz  extracelular,  além  de  colágeno  tipos  I  e  III,  contém  fibronectina,  laminina,  tenascina,

trombospondina, vitronectina, glicosaminoglicanos e proteoglicanos. Várias destas moléculas e outra

molécula  com  afinidade  para  células,  a 



hemonectina

,  interagem  com  receptores  celulares,  fixando

temporariamente  as  células  e  interferindo  positivamente  ou  negativamente  na  função  de  diferentes

citocinas.  Essas  interações  formam  nichos  (microrregiões)  especializados  que  podem  facilitar  o

desenvolvimento  de  linhagens  sanguíneas  específicas,  favorecer  a  sobrevivência  de  células-tronco

ou a quiescência celular. A medula apresenta microrregiões nas quais predomina um mesmo tipo de

glóbulo sanguíneo, em diversas fases de maturação.

 Para saber mais

Além de produzir as células do sangue, a medula óssea armazena ferro sob a forma de 

ferritina

 e de 


hemossiderina

,

principalmente no citoplasma dos macrófagos. A ferritina é constituída pelo ferro ligado a uma proteína de peso molecular



480 mil dáltons (D), denominada 

apoferritina

. A hemossiderina é um complexo heterogêneo que contém ferro, apoferritina

e  outras  proteínas,  glicídios,  lipídios  e  outras  moléculas.  Outra  função  da  medula  óssea  vermelha  é  a  destruição  de

eritrócitos envelhecidos.

A  liberação  de  células  maduras  da  medula  para  o  sangue  ocorre  por  migração  através  do

endotélio,  próximo  das  junções  intercelulares.  De  modo  geral,  o  processo  de  maturação  envolve  a

perda de receptores de adesão célula-célula e célula-matriz, podendo ser controlada por 



fatores de

liberação

,  moléculas  produzidas  em  resposta  às  necessidades  do  organismo.  Diferentes  linhagens

sanguíneas  podem  responder  de  maneira  diferenciada  a  esses  fatores.  A  Figura  13.4  ilustra  a

passagem de células da medula óssea para o sangue (liberação).



 Maturação dos eritrócitos

Célula madura é a que alcançou um estágio de diferenciação que lhe possibilita exercer todas as

suas funções especializadas. O processo básico da maturação da série eritrocítica ou vermelha é a

síntese de hemoglobina e a formação de um corpúsculo pequeno e bicôncavo, que oferece o máximo

de  superfície  para  as  trocas  de  oxigênio.  A  diferenciação  dos  eritrócitos  ocorre  em  nichos  que

contêm macrófagos no seu estroma central e células eritrocíticas em desenvolvimento ao seu redor.

Esses  macrófagos  estabelecem  contatos  com  as  células  eritrocíticas,  regulam  sua  proliferação,

fagocitam células defeituosas e os núcleos extruídos durante o processo de maturação.

De acordo com seu grau de maturação, as células eritrocíticas são chamadas de: 

proeritroblastos

,

eritroblastos basófilos



eritroblastos policromáticos



eritroblastos ortocromáticos

 (ou acidófilos),

reticulócitos

 e 


hemácias

 (Figura 13.5 ).





proeritroblasto

  é  uma  célula  grande  (22  a  28  μm)  que  apresenta  todos  os  elementos

característicos de uma célula que sintetiza intensamente proteínas. O núcleo é esférico, central, tem

cromatina  com  estrutura  delicada  e  um  ou  dois  nucléolos  grandes.  O  citoplasma  é  intensamente

basófilo,  com  uma  região  clara  ao  redor  do  núcleo.  A  microscopia  eletrônica  mostra  que  o  halo

perinuclear  contém  mitocôndrias,  o  complexo  de  Golgi  e  um  par  de  centríolos  .  O  restante  do

citoplasma  contém  numerosos  polirribossomos,  porém  o  retículo  endoplasmático  é  pouco

desenvolvido.

As proteínas sintetizadas pelo proeritroblasto destinam-se principalmente a reconstituir o tamanho

da célula, que se divide ativamente. Há também síntese de hemoglobina, que pode ser demonstrada

por  microespectrofotometria.  Nesse  estágio,  a  quantidade  de  hemoglobina  é  pequena  para  ser

detectada pelas técnicas de coloração.

O ferro é levado para os proeritroblastos e os outros eritroblastos pela 

transferrina

, uma proteína

plasmática  transportadora  de  ferro.  Os  eritroblastos  contêm  receptores  para  transferrina  na

membrana.  Após  se  combinarem,  o  complexo  receptor-transferrina  penetra  o  citoplasma  por

endocitose.



eritroblasto  basófilo

  é  uma  célula  menor  do  que  a  anterior.  A  cromatina  é  condensada  em

grânulos grosseiros. Não há nucléolos visíveis.



eritroblasto policromático

 é uma célula ainda menor, com um núcleo contendo cromatina mais

condensada.  O  eritroblasto  policromático  contém  hemoglobina  em  quantidade  suficiente  para

aparecer  uma  acidofilia  citoplasmática  (cor-de-rosa),  que,  somada  à  basofilia  ainda  existente,

confere uma coloração cinza ao citoplasma dessa célula.



eritroblasto  ortocromático

  ou 

normoblasto

  tem  um  diâmetro  de  8  a  10  μm.  O  núcleo,  com

cromatina  muito  condensada,  é  picnótico.  Por  sua  riqueza  em  hemoglobina,  o  citoplasma  do

eritroblasto ortocromático é acidófilo, podendo apresentar traços de basofilia, devido aos restos de

RNA.

A microcinematografia mostrou que, em certo momento, o normoblasto começa a emitir uma série



de  saliências  citoplasmáticas,  uma  delas  contendo  o  núcleo,  que  é  expelido,  levando  ao  seu  redor

uma  delgada  camada  de  citoplasma  (Figura  13.6  ).  A  parte  anucleada,  que  passa  a  ser  chamada



reticulócito

,  apresenta  algumas  mitocôndrias  e  muitos  polirribossomos,  que  ainda  sintetizam

hemoglobina.  Uma  vez  que  os  polirribossomos  não  podem  ser  renovados,  devido  à  ausência  do

núcleo celular, a síntese proteica cessa dentro de pouco tempo.



Figura 13.6

 Sumário do processo de maturação das células da linhagem eritrocítica. O pontilhado citoplasmático fino representa a hemoglobina, cuja

concentração aumenta com o amadurecimento da célula. Ao mesmo tempo, o volume nuclear diminui, o nucléolo desaparece e a cromatina torna-se mais

condensada. As quantidades máximas de hemoglobina e de RNA foram indicadas como 100%, nas curvas mostrando a variação destas substâncias, durante a

maturação do eritrócito. O tempo gasto desde o aparecimento do proeritroblasto até a entrada do reticulócito na circulação é de aproximadamente 7 dias.

Nos  esfregaços  de  sangue  corados  pelos  métodos  usuais,  o  reticulócito  aparece  como  um

corpúsculo  maior  do  que  o  eritrócito,  medindo  cerca  de  9  μm  de  diâmetro.  O  reticulócito  também

difere do eritrócito por conter vestígios de RNA, mostrando uma basofilia homogênea, superposta à

intensa acidofilia da hemoglobina.

Quando  os  reticulócitos  são  tratados  por  certos  corantes,  como  azul  de  cresil,  suas

ribonucleoproteínas precipitam, formando um retículo corado em azul (Figura 13.5 ). Os reticulócitos

saem da medula óssea e vão para o sangue, onde permanecem por pouco mais de 1 dia antes de se

tornarem  eritrócitos  maduros  ;  por  esse  motivo,  sua  porcentagem  no  sangue  de  adultos  normais  é

baixa (cerca de 0,5 a 2,5% do total de hemácias).



 Granulocitopoese

No processo de maturação dos granulócitos ocorrem modificações citoplasmáticas caracterizadas

pela síntese de muitas proteínas, que são acondicionadas em dois tipos de grânulos, os 



azurófilos

  e


os 

específicos

. As proteínas desses grânulos são produzidas no retículo endoplasmático granuloso e

recebem o acabamento final e o endereçamento no complexo de Golgi, em dois estágios sucessivos

(Figura 13.11 ). O primeiro estágio resulta na produção de 



grânulos azurófilos

, que se coram pelos

corantes básicos das misturas usuais (Giemsa, Wright) e contêm enzimas do sistema lisossomal. No

segundo  estágio,  ocorre  uma  modificação  na  atividade  sintética  da  célula,  com  a  produção  das

proteínas dos grânulos específicos. Os grânulos específicos contêm diferentes proteínas, conforme o

tipo de granulócito (Capítulo 12). As modificações morfológicas que têm lugar durante a maturação

estão apresentadas nas Figuras 13.5 , 13.7 e 13.9 .

 Para saber mais

Durante a eritropoese, fatores reguladores como o GM-CSF e IL-3 são muito importantes, especialmente nas etapas

iniciais.  O  hormônio  eritropoetina  (Tabela  13.2  ),  produzido  e  secretado  por  células  intersticiais  renais  ,  previne  a

apoptose  de  precursores  e  é  essencial  para  a  diferenciação,  estimulando  a  síntese  de  hemoglobina.  Além  disso,  a

eritropoetina estimula a saída precoce de reticulócitos da medula para o sangue. Um estímulo para que as células renais

secretem eritropoetina é a baixa tensão de O

2

 no sangue.



 Maturação dos granulócitos



mieloblasto

 é a célula mais imatura já determinada para formar exclusivamente os três tipos de

granulócitos (Figura 13.5 ). Quando nela surgem granulações citoplasmáticas específicas, essa célula

passa  a  ser  chamada  de 

promielócito  neutrófilo



eosinófilo

  ou 

basófilo

,  conforme  o  tipo  de

granulação  existente.  Os  estágios  seguintes  de  maturação  são  o 

mielócito

,  o 


metamielócito

,  o


granulócito com núcleo em bastão

 e o 


granulócito maduro

 (

neutrófilo



eosinófilo

 e 


basófilo

).


Figura 13.7

 Hemocitopoese. Da linhagem eritrocítica observam-se proeritroblastos (setas pretas), células grandes com núcleo volumoso e citoplasma

intensamente basófilo, um eritroblasto basófilo (seta vermelha), um pouco maior que as hemácias, apresentando citoplasma basófilo e eritroblastos policromáticos

(setas verdes), células pequenas apresentando citoplasma de cor misturada entre cor-de-rosa e azul. Da linhagem granulocítica observam-se alguns mielócitos (seta

cor de laranja), células grandes, apresentando núcleo chanfrado (endentado) e grânulos discretos no citoplasma e também um metamielócito neutrófilo (seta azul),

célula menor que o mielócito, apresentando núcleo ainda mais endentado. Coloração de Leishman. (Grande aumento. Cortesia de Paulo A. Abrahamsohn,

Microscopia Online [http:www.icb.usp.br/mol ].)


Figura 13.8

 Hemocitopoese. Da linhagem eritrocítica, diversos eritroblastos ortocromáticos (setas). A palavra ortocromático significa: de coloração normal ou

de coloração correta, referindo-se à coloração do citoplasma. Significa que o citoplasma já está com a coloração de uma hemácia totalmente formada, faltando

apenas a expulsão do núcleo. Coloração de Leishman. (Grande aumento. Cortesia de Paulo A. Abrahamsohn, Microscopia Online [http:www.icb.usp.br/mol ].)



Figura 13.9

 Hemocitopoese. Da linhagem eritrocítica, eritroblastos policromáticos (setas pretas). Da linhagem granulocítica, um mieloblasto (seta vermelha),

célula grande de núcleo esférico com cromatina frouxa, apresentando citoplasma levemente basófilo, e um promielócito neutrófilo (seta verde), célula grande com

núcleo levemente endentado, apresentando citoplasma levemente basófilo. Coloração de Leishman. Grande aumento. (Cortesia de Paulo A. Abrahamsohn,

Microscopia Online [http:www.icb.usp.br/mol ].)



mieloblasto

 é uma célula com citoplasma basófilo e que contém grânulos azurófilos. O núcleo é

grande, esférico, com cromatina muito delicada e um ou dois nucléolos.



promielócito

 é menor do que o mieloblasto. O núcleo é esférico, às vezes com uma reentrância.

A cromatina é mais  grosseira do que na célula anterior, e os nucléolos são visíveis nos esfregaços

corados pelas misturas tipo Romanowsky.

Quando  comparado  com  o  mieloblasto,  o  citoplasma  do  promielócito  é  mais  basófilo  e  contém

grânulos específicos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) ao lado das granulações azurófilas .

O  núcleo  do 

mielócito

  pode  ser  esférico  ou  em  forma  de  rim,  e  a  cromatina  é  grosseira.

Desaparece a basofilia citoplasmática e aumenta a quantidade de grânulos específicos, formando-se

os 


mielócitos neutrófilo

 (Figuras 13.7 , 13.9 , 13.12 e 13.13 ), 



basófilo

 e 


eosinófilo

 (Figura 13.13 ).



metamielócito

 caracteriza-se por ter núcleo com uma chanfradura profunda, que indica o início

do  processo  de  formação  dos  lóbulos.  As  modificações  que  caracterizam  os  metamielócitos  são

difíceis  de  identificar  no  granulócito  basófilo;  por  isso,  o  metamielócito  basófilo  não  costuma  ser

descrito.


Antes de adquirir a forma nuclear lobulada típica da célula madura, o granulócito neutrófilo passa

por  uma  fase  intermediária,  chamada 



neutrófilo  com  núcleo  em  bastonete

  ou  simplesmente



bastonete

, na  qual o núcleo  tem a forma  de um bastão  recurvado (Figura 13.5  ).  Uma  vez  que  sua

identificação é difícil, não se descreve nem o basófilo nem o eosinófilo com núcleo em bastão.


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