Documento eclamc bue, 30/12/2015 Fenótipo das microcefalias no eclamc



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Vinte e três síndromes com microcefalia congênita e displasia esquelética foram citadas pelo OMIM.


Quadro 5. Síndromes com microcefalia congênita que compartilham pelo menos dois dos quatro defeitos: artrogripose, calcificações intracranianas, genitais ambíguos e displasia esquelética.



 DEFEITOS




artrogripose


calcificações intracraniais


genitais ambíguos


displasia esquelética



artrogripose



-COFS1

-COFS3


- RAINE



DESMOSTEROLOSIS

MECKEL



-EPIPHYSEAL DYSPLASIA, MICROCEPHALY, AND NYSTAGMUS

calcificações intracraniais





-SLO*


-SLO*


genitais ambíguos







-LENZ-MAJEWSKI HYPEROSTOTIC DWARFISM

displasia esquelética










MECKEL = Meckel tipo 1 pode apresentar genitais ambígos e tipo 12, artrogripose

* = Smith-Lemli-Opitz

Apesar da busca de síndromes compartilhando dois ou mais defeitos dos quatro defeitos pesquisados no OMIM e descritos no Quadro 5 não ter sido exaustiva, fica claro que são bastante poucas as síndromes encontradas. Apenas compartilhando artrogripose e calcificações intracranianas havia três síndromes, havendo um exemplo apenas nas demais configurações. Interessante notar que a síndrome de Smith-Lemli-Opitz foi a única que compartiu além da microcefalia congênita, as calcificações intracerebrais, genitais ambíguos e displasia esquelética. Outro dado interessante é que mesmo síndromes com múltiplas malformações congênitas (MCA syndromes), como por exemplo a síndrome de Meckel, não compartilharam pelo menos dois dos defeitos mencionados, além da microcefalia. Na realidade, a síndrome de Meckel 1 pode apresentar genitais ambíguos e a síndrome de Meckel 12 pode apresentar artrogripose. Por este motivo a síndrome de Meckel foi colocada no Quadro 5 com fonte baixo relevo.
A seguir apresentamos o quadro geral de síndromes com microcefalia segundo o OMIM, incluindo apenas as severas e/ou congênitas.

Quadro 6. Síndromes com microcefalia severa e/ou congênita




OMIM Search - '"congenital microcephaly" OR "severe microcephaly" '




Downloaded:

Dec 28, 2015




Copyright (c) 1966-2015 Johns Hopkins University OMIM, data are provided for research purposes only.










MIM Number

Title

Cytogenetic Location

#607196

MICROCEPHALY, AMISH TYPE; MCPHA

17q25.1

#152950

MICROCEPHALY WITH OR WITHOUT CHORIORETINOPATHY, LYMPHEDEMA, OR MENTAL RETARDATION; MCLMR

10q23.33

#614019

LISSENCEPHALY 4; LIS4

16p13.11

*148760

KINESIN FAMILY MEMBER 11; KIF11

10q23.33

251280

MICROCEPHALY WITH SPASTIC QUADRIPLEGIA




#251200

MICROCEPHALY 1, PRIMARY, AUTOSOMAL RECESSIVE; MCPH1

8p23.1

#251290

BAND-LIKE CALCIFICATION WITH SIMPLIFIED GYRATION AND POLYMICROGYRIA; BLCPMG

5q13.2

#601815

PHOSPHOGLYCERATE DEHYDROGENASE DEFICIENCY; PHGDHD

1p12

#251255

JAWAD SYNDROME; JWDS

18q11.2

#251300

GALLOWAY-MOWAT SYNDROME; GAMOS

15q25.2

#257300

MOSAIC VARIEGATED ANEUPLOIDY SYNDROME 1; MVA1

15q15.1

#613684

RUBINSTEIN-TAYBI SYNDROME 2; RSTS2

22q13.2

#210600

SECKEL SYNDROME 1; SCKL1

3q23

603394

MICROCEPHALY, SEVERE, WITH SKELETAL ANOMALIES INCLUDING POSTERIOR RIB-GAP DEFECTS

#611603

LISSENCEPHALY 3; LIS3

12q13.12

*602529

TUBULIN, ALPHA-1A; TUBA1A

12q13.12

#616681

MICROCEPHALY 16, PRIMARY, AUTOSOMAL RECESSIVE; MCPH16

12q24.33

#300749

MENTAL RETARDATION AND MICROCEPHALY WITH PONTINE AND CEREBELLAR HYPOPLASIA; MICPCH

Xp11.4

#203700

MITOCHONDRIAL DNA DEPLETION SYNDROME 4A (ALPERS TYPE); MTDPS4A

15q26.1

#613885

MECKEL SYNDROME, TYPE 8; MKS8

12q24.31

#612703

MICROCEPHALY 7, PRIMARY, AUTOSOMAL RECESSIVE; MCPH7

1p33

#614261

MICROCEPHALY-CAPILLARY MALFORMATION SYNDROME; MICCAP

2p13.1

#616212

LISSENCEPHALY 6 WITH MICROCEPHALY; LIS6

16q21

#256520

NEU-LAXOVA SYNDROME 1; NLS1

1p12

#251270

MICROCEPHALY AND CHORIORETINOPATHY, AUTOSOMAL RECESSIVE, 1; MCCRP1

22q13.33

#210720

MICROCEPHALIC OSTEODYSPLASTIC PRIMORDIAL DWARFISM, TYPE II; MOPD2

21q22.3

%614407

MICROCEPHALY, CEREBELLAR HYPOPLASIA, AND CARDIAC CONDUCTION DEFECT SYNDROME; MCHCCD

%258865

OROFACIODIGITAL SYNDROME IX; OFD9




*613583

WD REPEAT-CONTAINING PROTEIN 62; WDR62

19q13.12

*608201

CDK5 REGULATORY SUBUNIT-ASSOCIATED PROTEIN 2; CDK5RAP2

9q33.2

#616577

EPILEPSY, HEARING LOSS, AND MENTAL RETARDATION SYNDROME; EHLMRS

4q28.1

#616335

MICROCEPHALY AND CHORIORETINOPATHY, AUTOSOMAL RECESSIVE, 3; MCCRP3

15q15.3

#616339

EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY, EARLY INFANTILE, 29; EIEE29

16q22.1

#615574

ASPARAGINE SYNTHETASE DEFICIENCY; ASNSD

7q21.3

#616271

3-METHYLGLUTACONIC ACIDURIA WITH CATARACTS, NEUROLOGIC INVOLVEMENT, AND NEUTROPENIA; MEGCANN

11q13.4

#272440

FILIPPI SYNDROME; FLPIS

2q14.1

#214150

CEREBROOCULOFACIOSKELETAL SYNDROME 1; COFS1

10q11.23

600252

LOWRY-MACLEAN SYNDROME




*604615

EOMESODERMIN, XENOPUS, HOMOLOG OF; EOMES

3p24.1

*602876

OCCLUDIN; OCLN

5q13.2

*616254

CASEINOLYTIC PEPTIDASE B; CLPB

11q13.4

*604124

RETINOBLASTOMA-BINDING PROTEIN 8; RBBP8

18q11.2

*606521

SOLUTE CARRIER FAMILY 25 (MITOCHONDRIAL THIAMINE PYROPHOSPHATE CARRIER), MEMBER 19; SLC25A19

17q25.1

*108370

ASPARAGINE SYNTHETASE; ASNS

7q21.3

#604804

MICROCEPHALY 3, PRIMARY, AUTOSOMAL RECESSIVE; MCPH3

9q33.2

#608779

CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE IIe; CDG2E

16p12.2

#608716

MICROCEPHALY 5, PRIMARY, AUTOSOMAL RECESSIVE; MCPH5

1q31.3

#610756

CEREBROOCULOFACIOSKELETAL SYNDROME 2; COFS2

19q13.32

#616570

CEREBROOCULOFACIOSKELETAL SYNDROME 3; COFS3

13q33.1

#615807

SECKEL SYNDROME 8; SCKL8

10q21.3

#300523

ALLAN-HERNDON-DUDLEY SYNDROME; AHDS

Xq13.2

#613823

SECKEL SYNDROME 5; SCKL5

15q21.1

#614104

MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL DOMINANT 7; MRD7

21q22.13

#614852

MICROCEPHALY 9, PRIMARY, AUTOSOMAL RECESSIVE; MCPH9

15q21.1

#614851

SECKEL SYNDROME 7; SCKL7

14q22.1

#613402

MICROCEPHALY, SEIZURES, AND DEVELOPMENTAL DELAY; MCSZ

19q13.33

#615760

MICROCEPHALY, PROGRESSIVE, WITH SEIZURES AND CEREBRAL AND CEREBELLAR ATROPHY; MSCCA

3p21.31

#613676

SECKEL SYNDROME 4; SCKL4

13q12.12-q12.13

#605013

MICROHYDRANENCEPHALY; MHAC

16p13.3-p12.1

#607330

LATHOSTEROLOSIS

11q23.3-q24.1

#250800

METHEMOGLOBINEMIA DUE TO DEFICIENCY OF METHEMOGLOBIN REDUCTASE

22q13.2

#255800

SCHWARTZ-JAMPEL SYNDROME, TYPE 1; SJS1

1p36.12

#194050

WILLIAMS-BEUREN SYNDROME; WBS

7q11.23

%604314

BLEPHAROPHIMOSIS WITH FACIAL AND GENITAL ANOMALIES AND MENTAL RETARDATION

%249620

OHDO SYNDROME




%606242

MENTAL RETARDATION, MICROCEPHALY, GROWTH RETARDATION, JOINT CONTRACTURES, AND FACIAL DYSMORPHISM

1p36.32-p35.3

243605

JEJUNAL ATRESIA WITH MICROCEPHALY AND OCULAR ANOMALIES




306990

HOLOPROSENCEPHALY WITH FETAL AKINESIA/HYPOKINESIA SEQUENCE




602555

MICROCEPHALY, MACROTIA, AND MENTAL RETARDATION




145290

HYPERREFLEXIA; HRX

7q

600092

CHONDRODYSPLASIA-PSEUDOHERMAPHRODITISM SYNDROME




251240

MICROCEPHALY WITH CHEMOTACTIC DEFECT AND TRANSIENT HYPOGAMMAGLOBULINEMIA

251220

MICROCEPHALY-CARDIOMYOPATHY




*600855

DUAL-SPECIFICITY TYROSINE PHOSPHORYLATION-REGULATED KINASE 1A; DYRK1A

21q22.13

*602630

TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA-INDUCED FACTOR; TGIF

18p11.31

*602667

NIBRIN; NBN

8q21.3

*607093

5,10-METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE; MTHFR

1p36.22

*616062

ANKYRIN REPEAT- AND LEM DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 2; ANKLE2

12q24.33

*611524

ARGINYL-tRNA SYNTHETASE 2; RARS2

6q15

*613213

CYTOCHROME b5 REDUCTASE 3; CYB5R3

22q13.2

*605610

POLYNUCLEOTIDE KINASE 3-PRIME PHOSPHATASE; PNKP

19q13.33

*300172

CALCIUM/CALMODULIN-DEPENDENT SERINE PROTEIN KINASE; CASK

Xp11.4

*601623

UBIQUITIN-PROTEIN LIGASE E3A; UBE3A

15q11.2

*133530

EXCISION REPAIR, COMPLEMENTING DEFECTIVE, IN CHINESE HAMSTER, 5; ERCC5

13q33.1

*606941

ALG9, S. CEREVISIAE, HOMOLOG OF; ALG9

11q23.1

*606605

ATR-INTERACTING PROTEIN; ATRIP

3p21.31

*602700

E1A-BINDING PROTEIN, 300-KD; EP300

22q13.2

Além das 63 síndromes com microcefalia congênita e/ou severa o Quadro 6 apresenta os genes identificados para algumas delas, que podem ser identificados pelo número MIM começando por asterisco (*) e pela localização citogenética.


Esta busca não identifica realmente todos os genes com microcefalia congênita e/ou severa como podem verificar pela ausência de algumas síndromes presentes em alguma das tabelas anteriores. Para que a busca fosse completa seria necessário utilizar um programa especial capaz de contornar os problemas criados pelos diferentes modos de citar os defeitos presentes em cada síndrome no OMIM.
CONCLUSÃO:
As microcefalias associadas a outros defeitos representam 45% do total. Nestes casos associados podemos identificar causas genéticas em 38% (21% cromossômicas e 17% monogênicas) e ambientais em 7%.
Não há como identificar no material do ECLAMC a causa dos 55% dos casos de microcefalia isolada, porém estimamos que deverá haver uma inversão, com maior proporção de causas ambientais e monogênicas e menor de proporção de causas cromossômicas.
O número de síndromes monogênicas que apresentam microcefalia congênita e que tem gene ou genes conhecidos é bastante grande, o mesmo ocorrendo com as síndromes por micro anomalias cromossômicas.
Com isto, com exceção das síndromes cromossômicas e monogênicas mais comuns, não há como excluir causas genéticas de microcefalia sem a realização de exames citogenéticos, de avaliação de perda e ganho de material genético e de aplicação de painéis de microarranjos diagnósticos para síndromes monogênicas capazes de causar microcefalia.


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