Reunião de diretrizes de doenças colestáticas e hepatite autoimune da sociedade brasileira de hepatologia introduçÃO



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REUNIÃO DE DIRETRIZES DE DOENÇAS COLESTÁTICAS E HEPATITE AUTOIMUNE DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA
INTRODUÇÃO
A Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH) promoveu na cidade de São Paulo em 18 de outubro de 2014 a I Reunião sobre Doenças Colestáticas e Autoimunes do Fígado com o intuito de promover uma ampla discussão sobre os principais avanços recentes no diagnóstico e tratamento destas enfermidades, visando elaborar um documento com diretrizes que possam nortear o manejo dos pacientes com hepatite autoimune, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária. Dentro da sistemática adotada, foi escolhido pela atual diretoria da SBH um comitê organizador composto por três sócios-titulares com linha de pesquisa e/ou publicações na área que elencaram os principais temas a serem debatidos em seis módulos: 1) hepatite autoimune, 2) colangite esclerosante primária, 3) cirrose biliar primária, 4) síndromes de sobreposição, 5) manifestações da colestase, 6) situações especiais.

Cada módulo foi divido em três a seis tópicos. Cada tópico foi elaborado por um relator escolhido pelos coordenadores de cada modulo, tendo ficado o relator responsável por: revisão sistemática de literatura do seu tópico respondendo aos questionamentos previamente levantados pelos seus respectivos coordenadores; elaboração de um resumo em inglês e em português da evidência disponível em duas páginas A4 Times New Roman 12 espaço 1,5 (além de 5-10 referências bibliográficas) a serem entregues dentro do prazo estipulado no cronograma da diretriz; elaboração da proposta de recomendações para incorporação na diretriz acerca do seu tópico; apresentação oral do seu tópico em 15 minutos no dia 18/10/14 (com exceção do módulo situações especiais que contará apenas com apresentação da diretriz); revisão do documento final após o evento e as sugestões dos associados da SBH enviadas via homepage. O coordenador, por outro lado, teve como incumbência a elaboração dos principais questionamentos a serem abordados em cada um dos tópicos, a revisão dos resumos e das propostas de recomendações de seus respectivos tópicos, a adequação das recomendações à realidade nacional, a elaboração de um documento final conciso referente ao seu módulo seguido da elaboração das diretrizes e a revisão final de todos os módulos após o evento e sugestões via homepage dos associados da SBH.

A diretoria da SBH também escolheu doze sócios titulares de notório saber que não estavam fazendo parte da elaboração do documento final para discussão presencial das diretrizes apresentadas durante o evento levando em consideração a evidencia apresentada e a possibilidade de sua implementação diante da realidade nacional, além da moderação dos temas apresentados.

A comissão organizadora ficou responsável em conjunto com a diretoria da SBH pela viabilização do evento e publicação da diretriz em inglês em periódico indexado e em português em fascículo suplementar.

A coordenação da reunião ficou a cargo dos Drs. Paulo L Bittencourt (BA), Eduardo Luiz Rachid Cançado (SP), Gilda Porta (SP) e Antônio Eduardo Benedito Silva (SP). Os discutidores de notório saber escolhidos pela diretoria da SBH foram Fernando Wendhausen Portella (RJ), Renata de Mello Perez (RJ), Angelo Alves de Mattos (RS), Tiago Sevá-Pereira (SP), Henrique Sérgio Moraes Coelho (RJ), Maria Lúcia Gomes Ferraz (SP), Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto (PE), Janaína Luz Narciso Schiavon (SC), Helma Pinchemel Cotrim (BA) e Alberto Queiroz Farias (SP). Os nomes dos coordenadores e relatores estão descritos abaixo dos seus respectivos módulos e tópicos.

A participação de cada um vocês durante esta etapa de consulta pública é crucial para o sucesso da nossa diretriz. O sistema de graduação das recomendações adotado foi adaptado da American College of Cardiology and the American Heart Association, sendo empregado de acordo com classificação abaixo:1,2

Classe I: Situações para as quais existem evidências e/ou consenso que uma avaliação diagnóstica, procedimento ou tratamento sejam benéficos, úteis e efetivo.

Classe II: Situações para as quais existe evidencias conflitantes e/ou divergências de opinião sobre a utilidade e/ou eficácia de uma avaliação diagnóstica, procedimento ou tratamento. Classe IIa: O peso da evidencia e/ou opinião é favorável a sua utilidade e/ou eficácia. Classe IIb: Utilidade e/ou eficácia é pouco sustentada pelas evidencias e/ou opiniões

Classe III: Situações nas quais existe evidencia e/ou consenso que uma avaliação diagnóstica, procedimento ou tratamento não sejam úteis, efetivos ou mesmo deletérios em alguns casos.

Referências bibliográficas:

1) Methodology Manual for ACC/AHA Guideline Writing Committees: Methodologies and Policies from the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines April 2006. 2006.

2) Shiffman RN, Shekelle P, Overhage JM, Slutsky J, Grimshaw J, Deshpande AM. Standardized reporting of clinical practice guidelines: a proposal from the Conference on Guideline Standardization. Ann Intern Med 2003;139:493-498.
MÓDULO 1: HEPATITE AUTOIMUNE

Coordenadores: Eduardo Luiz Rachid Cançado e Gilda Porta



Tópico I. Formas de apresentação e quadro clínico

Andreia Silva Evangelista (SP)

A hepatite autoimune (HAI) é doença hepática crônica caracterizada por hepatite de interface associada com hipergamaglobulinemia e reatividade de autoanticorpos, sendo, na maioria dos casos, responsiva à terapia com corticoides e imunossupressores.

Tipicamente, em 50% dos casos, o paciente pode se apresentar de maneira insidiosa, com fase prodrômica que perdura por semanas ou meses, caracterizada por sintomas inespecíficos como astenia, náuseas, anorexia, desconforto em abdome superior, artralgia, mialgia, rash cutâneo e oligomenorréia. Metade dos pacientes com essa forma de apresentação insidiosa pode apresentar icterícia e, em um terço dos casos, pode haver sinais clínicos de cirrose hepática na apresentação inicial, como ascite, hepatomegalia, esplenomegalia e até mesmo encefalopatia. Em cerca de 30% dos casos, especialmente em meninas jovens, a apresentação se dá de forma aguda, que mimetiza os quadros de hepatite aguda viral. Dessa maneira, o paciente apresenta icterícia, colúria, acolia fecal e eventualmente prurido, porém não apresenta tanto mal-estar geral como aqueles que se apresentam de forma insidiosa. O paciente pode estar assintomático em 15-20% dos casos, sendo detectadas alterações em exames laboratoriais realizados para outros fins, como rastreamento clínico, avaliação de doenças autoimunes concomitantes, como diabetes do tipo 1 e doença tireoidiana ou artrite reumatoide.1,2

Em estudo comparativo com 115 indivíduos brasileiros e 161 pacientes norte-americanos, todos portadores de HAI do tipo 1 (HAI-1, cujos marcadores são o anticorpo antimúsculo liso [AAML] e o anticorpo antinúcleo [AAN]), observou-se que os pacientes brasileiros eram mais jovens que os norte-americanos ao início do quadro clínico e exibiam alterações laboratoriais sugestivas de doença mais grave e maiores níveis de gamaglobulinas. Além disso, observou-se também que esses pacientes apresentavam maior frequência de HLA DR13, quando comparados aos norte-americanos, em que foi notada maior frequência de HLA DR3.3

Em estudo de casuística de 268 pacientes com HAI avaliando a experiência de 20 anos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo4, a forma de apresentação mais comum da HAI foi a aguda (56%). Em 25% da casuística, sinais de hepatopatia crônica estavam presentes inicialmente e 10% eram assintomáticos. Essas diferenças nas formas de apresentação certamente têm explicações regionais, porém deve contribuir a maneira como foi analisado o conjunto manifestações clínicas-exames complementares, uma vez que ao se analisar o exame anatomopatológico do fígado, em mais da metade dos pacientes, fibrose avançada é encontrada (F3 ou F4).

Ao contrário do que ocorre em adultos, em crianças a doença caracteriza-se por início agudo, com menor período prodrômico e maior incidência de cirrose hepática na apresentação do que os adultos (60-80%).5

Na análise de pacientes brasileiros com HAI-1, a comparação entre grupos divididos por idade (maiores de 18 anos versus menores de 18 anos), verificou-se que as crianças/adolescentes apresentaram maior frequência de forma aguda, presença mais frequente de AAML, menor frequência de doenças autoimunes concomitantes e maior frequência de HLA-DR13. Aqueles com idade maior do que 18 anos apresentavam características clínicas semelhantes aos pacientes norte-americanos quanto à frequência de doenças autoimunes extra-hepáticas e ao perfil de AAN e AAML.3 Em crianças, é frequente a concomitância de achados colangiográficos compatíveis com colangite esclerosante, sendo esses quadros conhecidos como colangite esclerosante autoimune.6 Essa forma certamente existe em adultos, contudo, não está definido que se trata de entidade diferente da HAI ou se faz parte do espectro de uma mesma doença.

A frequência de pacientes que apresentam forma de apresentação grave ou fulminante variou de 2-16% em diferentes populações como paquistaneses, britânicos, turcos, norte-americanos, africanos e japoneses. Essas frequências podem estar subestimadas, uma vez que os pacientes com formas agudas graves podem ser erroneamente classificados como criptogênicos, devido ao fato de se apresentarem com fenótipo incompleto ou não clássico. A frequência de insuficiência hepática aguda em pacientes com diagnóstico incerto varia de 16-47%, podendo chegar a 57% no Japão. 7

Trinta a 50% dos pacientes com HAI têm pelo menos uma doença autoimune extra-hepática. As mais comuns são a doença tireoidiana (tireoidite de Hashimoto ou doença de Graves) e artrite reumatoide. Outras doenças autoimunes concomitantes são o diabetes do tipo I, síndrome de Sjögren, polimiosite, deficiência de IgA, trombocitopenia idiopática, urticária, vitiligo, doença de Addison, doença inflamatória intestinal e doença celíaca.1,2 No Brasil, as manifestações extra-hepáticas mais comuns foram poliartrite soronegativa seguida da artrite reumatóide nos pacientes com HAI-1 e tireoidite foi a mais comum nos pacientes com HAI do tipo 2 (HAI-2, cujos marcadores são os anticorpos antimicrossoma de fígado e rim tipo 1 [anti-LKM1] e anticitosol hepático do tipo 1 [anti-CH1].8 Na casuística de 268 pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, a tireoidite foi a doença autoimune associada mais comum, seguida da artrite reumatoide.4 Nas crianças, a frequência das manifestações extra-hepáticas tende a ser menor quando comparadas aos adultos, no entanto, não diferem com relação à natureza dessas manifestações.3



Recomendações:

  1. A HAI tem como forma de apresentação mais comum a hepatopatia crônica agudizada. Outras formas frequentes são as formas de hepatopatia crônica descompensada ou não ou manifestações gerais inespecíficas. As formas como hepatite aguda confirmada por biópsia hepática, as formas assintomáticas e a insuficiência hepática aguda grave são menos frequentes. (Classe IIa)

  2. A doença tem predomínio em mulheres 4:1, em todas as faixas etárias, mas preferencialmente na faixa de 5 a 25 anos de idade. (Classe IIa)

  3. A associação com doenças autoimunes ocorre com frequência e as da tireoide são as mais prevalentes. (Classe I)

Tópico II. Critérios diagnósticos

Elze Maria Gomes de Oliveira (SP)

O diagnóstico de HAI é baseado em características clínicas, bioquímicas, histológicas e sorológicas e requer a exclusão de outras causas de doença hepática, como hepatites virais, hemocromatose, deficiência de alfa-1 antitripsina, lesões induzidas por drogas, doença de Wilson, doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica. 9,10

Os níveis de aminotransferases, que em fase de atividade podem estar bastante elevados, isto é, mais de 10 vezes o limite superior ao da normalidade (LSN); os da fosfatase alcalina em geral são menos de três vezes o LSN enquanto os da gamaglutamil transpeptidase são bastante variados. A hipergamaglobulinemia é uma característica da doença, geralmente policlonal, mas com predomínio da fração IgG. 10,11

A determinação dos autoanticorpos é muito importante para o diagnóstico e caracterização das doenças autoimunes do fígado. Na maioria das vezes não são órgão-específicos e sua expressão pode variar durante o curso da doença, podendo ainda estar presente em outras doenças hepáticas infecciosas, em doenças reumatológicas, ou mesmo ausentes em 10% dos casos. 9,12 Autoanticorpos AAN, AAML e anti-LKM1, constituem os marcadores clássicos para diagnóstico e classificação da HAI. A técnica apropriada para detectá-los é a imunofluorescência indireta (IFI). O substrato antigênico utilizado são cortes não fixados de rim, fígado e estômago de roedores.13 O título de autoanticorpos em adultos não se correlaciona com gravidade da doença, evolução clínica e resposta ao tratamento. Na população pediátrica (menores de 18 anos), são marcadores úteis de atividade de doença, e podem ser utilizados para monitorar resposta ao tratamento.1,14 Pelos critérios internacionais, títulos de autoanticorpos a partir de 1:40 tem valor diagnóstico em adultos, enquanto em crianças títulos de 1:20 para AAN e AAML, e 1:10 para anti-LKM1 são relevantes.15 Os padrões de AAN mais frequentes na HAI são o homogêneo e o pontilhado fino.9,11,13,16 Outros padrões como o nucleolar, centromérico, o de pontos nucleares isolados e o envelope nuclear não podem ser considerados como marcadores da HAI.

O AAML caracteriza, isoladamente ou em associação ao AAN, a HAI tipo 1 (HAI-1) e pode negativar com o tratamento. 31,14 É classificado em padrões, de acordo com as estruturas fluorescentes: vascular (AAML-V), glomerular (AAML-G, vasos e glomérulos) e tubular (AAML-T, vasos, glomérulos e fibrilas tubulares). Os padrões AAML-G e principalmente o AAML-T são os mais relacionados com a HAI, enquanto o padrão AAML-V é encontrado com frequência em hepatites virais.17 A especificidade para antígenos presentes nos microfilamentos (actina filamentosa, polimerizada) é uma marca do AAML da HAI, mas não é patognomônica. 18 A falta de padronização de técnicas que não a IFI limita seu uso na prática clínica.11,13 A faixa de idade dos portadores de HAI com esses marcadores é variável, mas geralmente os que têm reatividade para o AAML são mais jovens do que os têm reatividade para o AAN. Aqueles com AAML com especificidade para antígenos dos microfilamentos têm como marcadores genéticos de suscetibilidade o HLA DR13 e DR3 em países sul-americanos e DR3 e DR4 em países do oeste europeu e nos Estados Unidos da América.

O anticorpo anti-LKM1 caracteriza a HAI tipo 2 (HAI-2). 19,20 Reage com grande especificidade contra o citocromo monoxigenase CYP2D6 reconhecido como seu autoantígeno alvo. Pode estar presente em 5% dos pacientes com hepatite C.21 Portadores de HAI-2 são mais jovens que os de HAI-1, têm níveis menores de gamaglobulinas e têm como HLA de maior suscetibilidade o DR7 e DQ2.22,23 Podem apresentar formas mais graves de apresentação como a insuficiência hepática aguda grave.

Outros autoanticorpos podem ser úteis para caracterizar pacientes que não possuem os anticorpos convencionais. O anticorpo antiantígeno hepático solúvel (anti-SLA), cujo antígeno alvo é o-fosfoserina (Sep)-tRNA:selenocisteina (Sec)-tRNA sintase, cuja denominação pela comissão de nomenclatura da organização do genoma humano é SepSecS. 24,25 O anti-SLA (anti-SepSecS) é marcador altamente específico da HAI, porém com sensibilidade limitada.26,27 É detectado mais frequentemente em associação ao AAN (alta associação com o anti-Ro 52) e AAML, contudo pode estar reativo isoladamente e sua presença está associada à maior chance de recaída após suspensão do tratamento e com o antígeno HLA DR3, sendo descrito por alguns autores como marcador de formas graves de HAI. 26,27 O anticitosol hepático tipo 1 (anti-LC1) é o segundo marcador da HAI-2 e é detectado em 24 a 32% dos pacientes com anti-LKM1 e raramente de forma isolada. Ocorre principalmente em pacientes jovens com inflamação hepática mais grave e rápida progressão para cirrose. 28,29 O anticorpo anticitoplasma de neutrófilo, padrão perinuclear atípico (p-ANCA) e o anticorpo antirreceptor de asialoglicoproteína são pouco utilizados na prática clínica pela menor especificidade como marcadores diagnósticos da doença. 27,30

Para melhor definir o diagnóstico da doença, o grupo internacional de HAI (GIHAI) estabeleceu sistema de escore diagnóstico que permitiu caracterizar a HAI como provável ou definitiva. 10 (Tabela 1) Em 2008 sistema de escore simplificado foi proposto, de fácil aplicabilidade clínica, com apenas quatro variáveis independentes: reatividade de autoanticorpos, níveis de IgG, histologia e ausência de marcadores virais (Tabela 2) 31 Os dois critérios têm alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de HAI, com maior sensibilidade descrita para os critérios originais. Cada um pode ter valor em determinadas situações clínicas, demonstrando papéis complementares. Os critérios originais têm maior valor diagnóstico em pacientes com características atípicas de HAI, especialmente em pacientes com cirrose criptogênica ou hepatite crônica com autoanticorpos negativos. Os critérios simplificados ajudam a excluir o diagnóstico de HAI em pacientes com doença hepática crônica de etiologia distinta, que têm uma doença autoimune associada.32 Contudo, não pontua a resposta terapêutica favorável nem a recidiva após a suspensão do tratamento. Da mesma forma não há pontuação negativa para a presença de características de outras doenças hepáticas.

A biópsia hepática deve ser realizada, sempre que possível, para estabelecer o diagnóstico, orientar a decisão do tratamento, afastar outra etiologia, além de fornecer informação prognóstica, pois 30 a 50% dos pacientes têm cirrose na apresentação. 9,10 A hepatite de interface, o infiltrado inflamatório rico em plasmócitos e as rosetas hepatocitárias são achados típicos, mas não são patognomônicos de HAI. A inflamação lobular, necrose em ponte e necrose multiacinar podem estar presentes. Os granulomas raramente ocorrem e os ductos biliares são geralmente poupados. A biópsia hepática é requisito para diagnóstico nas HAI e oportunidade para estabelecer a intensidade da fibrose e inflamação na apresentação. Testes não invasivos de fibrose poderiam ser aplicados no momento do diagnóstico ou para avaliar a eficácia do tratamento na prevenção ou reversão da fibrose, porém na HAI testes que avaliam inflamação são mais importantes do que os que avaliam a fibrose. Esses métodos foram pouco estudados nas HAI, e seu papel no diagnóstico e no acompanhamento dessa doença é incerto, em decorrência da intensa atividade inflamatória, o que limita o seu uso na prática clínica diária.



A HAI pode ter um início agudo, mimetizando hepatite viral aguda ou tóxica, ou ainda ter apresentação fulminante. Pacientes com essas formas de apresentação, sobretudo a fulminante, podem ter títulos baixos ou ausentes de autoanticorpos, níveis normais de IgG, além de histologia atípica, com necrose centrolobular em zona 3, presença de perivenulite central (infiltrado inflamatório com linfócitos e/ou plasmócitos em torno das veias centrais), infiltrado de plasmócitos, necrose hepática maciça ou submaciça, além de agregados linfoides. 7,33,34 Os sistemas de escore diagnóstico podem auxiliar o diagnóstico em casos difíceis, mas deve-se ter em mente que eles foram elaborados para diagnóstico de formas clássicas da doença. Teste terapêutico com corticosteroides por período curto (≤ duas semanas) pode ser aplicado para melhor caracterização desses pacientes.
Recomendações

  1. O diagnóstico de HAI deve ser feito em paciente que curse com níveis elevados de aminotransferases e de gamaglobulinas, com reatividade para um dos autoanticorpos específicos para a doença (anticorpo antimúsculo liso, antímicrossomal de fígado e rim tipo 1, anticitosol hepático tipo 1 ou antiantígeno hepático solúvel), com alterações histológicas características. (Classe I)

  2. Outras etiologias para a doença hepática como hepatites virais, hemocromatose, deficiência de alfa-1 antitripsina, lesões induzidas por drogas, doença de Wilson, doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica, devem ser afastadas. (Classe I)

  3. Os dois sistemas de escore disponíveis são úteis para diagnosticar formas clássicas da doença. Os casos menos típicos são mais bem avaliados pelos critérios diagnósticos expandidos de 1999. (Classe IIa)

  4. Biópsia hepática é importante para o diagnóstico e avaliação prognóstica, devendo ser realizada sempre que possível. Contudo é possível diagnosticar as formas clássicas da HAI sem realizá-la. (Classe IIa)

  5. A pesquisa dos autoanticorpos deve ser realizada em cortes de estômago, fígado e rato utilizando a imunofluorescência, reservando a técnica de ELISA para anticorpos que não são pesquisados pela primeira técnica. (Classe I)

  6. O anticorpo antinúcleo deve ser considerado marcador da hepatite autoimune quando estiver presente nos padrões homogêneo e pontilhado enquanto o anticorpo antimúsculo liso deve ser considerado nos padrões antimúsculo liso tubular e glomerular. (Classe IIb)

  7. A pesquisa de HLA-DR não é necessária na rotina diagnóstica, embora a suscetibilidade genética esteja relacionada com os autoanticorpos marcadores: AAML/AAA com DR13, anti-LKM1 com DR7, anti-SLA (anti-SepSecS) com DR3. (Classe IIb)

  8. Pacientes com anticorpos AAML/AAA e anti-SLA cursam com quadro clínico e laboratorial semelhante, enquanto pacientes com anti-LKM1 são mais jovens e evoluem mais frequentemente com insuficiência hepática aguda grave. (Classe I)


Tópico III. Manejo inicial no adulto e abordagem do paciente sem resposta terapêutica

Eduardo Luiz Rachid Cançado (SP)

Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)

O tratamento inicial da HAI deve ser feito com duas drogas, corticosteroide associado a um imunossupressor. No caso do corticosteroide usa-se a prednisona ou a prednisolona indiferentemente. Teoricamente a prednisolona poderia ter alguma superioridade à prednisona, pois a esta teria de ser metabolizada na primeira para ter efeito terapêutico. Contudo, essa superioridade não foi demonstrada na prática. O imunossupressor a ser administrado, desde os trabalhos originais da década de setenta, tem sido a azatioprina. No tratamento combinado a dose inicial da prednisona é de 30 mg/dia e da azatioprina de 50 mg/dia. Embora as diretrizes da Sociedade Norte-Americana para estudo das doenças hepáticas propõem a redução semanal da dose do corticosteroide, a redução em nosso meio é feita mais lentamente, geralmente mensal. 9 Se houver diminuição importante dos níveis das aminotransferases ao fim do primeiro mês, reduz-se a dose do corticosteroide de 30mg para 20 mg e mantém-se a dose da azatioprina em 50 mg/dia. Após o segundo mês de tratamento avalia-se novamente a redução da dose de prednisona/prednisolona para 15 mg/dia. A partir do momento em que os níveis das aminotransferases deixarem de cair ou mesmo voltarem a se elevar, ou para se manterem normais há necessidade de doses mais altas de corticosteroides, eleva-se a dose de azatioprina. Em geral, ao final do sexto mês de tratamento espera-se que as doses de manutenção devam ser de 10 mg de prednisona/prednisolona e 75-100mg de azatioprina, mas esses valores são muito variáveis a depender dos marcadores sorológicos e imunogenéticos da HAI, estadiamento da doença, tolerância aos medicamentos. Considera-se aceitável para manter as enzimas normais valores de até 15mg/dia e 150 mg/dia (2 mg/kg/dia) de prednisona e de azatioprina respectivamente no tratamento combinado.35

No caso do tratamento em monoterapia, o que raramente é realizado durante todo o tempo, inicia-se com 60 mg/dia de prednisona/prednisolona, com redução após 15 dias para 40 mg/dia e, ao final do primeiro mês, para 30 mg/dia. Ao final do segundo mês deve-se reduzir a dose para 20mg/dia e, provavelmente, deve ser essa a dose de manutenção. Caso as enzimas continuem normais pode-se tentar dose menor, como 10-15mg/dia, mas geralmente essa dose é insuficiente para levar a remissão histológica.

O uso da budesonida, corticoide de primeira passagem pelo fígado, é atrativo em razão de reduzir os efeitos colaterais. Em estudo piloto da Mayo Clinic a utilização dessa medicação não redundou em resultados satisfatórios. 36 Por outro lado, a associação de azatioprina e budesonida, em estudo multicêntrico e randomizado, resultou em resultados terapêuticos superiores e os efeitos colaterais foram menores que os da associação de azatioprina e prednisolona, em pacientes virgens de tratamento e não cirróticos. 37 Nesse estudo a dose da prednisolona foi reduzida semanalmente como é a proposta das diretrizes da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado, enquanto a dose de 6-9 mg de budesonida foi mantida por período muito prolongado. A budesonida está contraindicada em pacientes cirróticos em razão das alterações dos altos níveis séricos em razão da diminuição do metabolismo hepático e em pacientes com hipertensão portal em razão da maior incidência de trombose de veia porta. Ela deve ser evitada também em pacientes com manifestações (doenças) autoimunes extra-hepáticas que melhoram com o corticoide, pois pode haver piora dos sintomas. Como se trata de medicação muito mais cara que a prednisona/prednisolona, não se justifica a troca de corticoide baseando-se nesse estudo que obteve níveis surpreendentemente baixos (60% versus 39%) de resposta terapêutica e com viés desfavorável ao grupo prednisona em vários parâmetros, embora os pacientes tenham sido randomizados.

A mensuração dos níveis dos metabólitos da azatioprina pode ser de valor em determinadas situações clínicas, pois as informações obtidas pela dosagem dos metabólitos favorecem o melhor controle do paciente. Além de melhor adequar a dose do imunossupressor, identifica a má aderência dos pacientes ao tratamento. Como usualmente não existe disponível essa metodologia, a dosagem de metabólitos acaba tendo papel secundário no controle terapêutico da HAI. Se o paciente obtiver fácil controle terapêutico com doses habituais de azatioprina, 50-100 mg/dia, também esse controle deixa de ter importância prática. No entanto, nos pacientes com controle bioquímico difícil, que requeiram doses mais elevadas da azatioprina, a dosagem dos metabólitos torna-se ferramenta muito útil para definir os próximos passos no tratamento. Dois metabólitos são usualmente mensurados na prática clínica: a 6-tioguanina e a 6-metilmercaptopurina. A 6-tioguanina é o metabólito responsável pelo efeito terapêutico e também pela mielossupressão. Valores considerados terapêuticos, com efeito mielossupressor baixo, estão na faixa de 235 a 450 pmol/8 x 108 hemácias, enquanto valores hepatotóxicos da 6-metilmercaptopurina encontram-se acima de 5.700 pmol/8 x 108 hemácias. 38 Se o paciente estiver em controle clínico adequado, com níveis dentro da normalidade das aminotransferases e sem efeitos colaterais, não se deve modificar a terapêutica em razão dos valores encontrados para esses metabólitos. No entanto, se não houver resposta adequada, o aumento progressivo da imunossupressão pode incorrer em erros facilmente evitáveis com a dosagem dos metabólitos. Se os níveis de 6-tioguanina ou de 6-metilmercaptopurina estiverem muito elevados, continuar a aumentar a dose da azatioprina pode levar a maior mielossupressão ou a hepatotoxicidade respectivamente. Ao contrário, se o nível de tioguanina não estiver adequado e os de 6-metilmercaptopurina elevados, a melhor conduta seria administrar alopurinol na dose de 100 mg/dia e reduzir a dose da azatioprina a 25-50% da dose que estava sendo administrada.39 Essa manobra desvia o metabolismo da azatioprina para o metabólito 6-tioguanina enquanto os níveis de 6-metilmercaptopurina reduzem para faixa adequada não hepatotóxica.

Algumas considerações devem ser feitas ao se medir os níveis dos metabólitos da azatioprina. Esses valores de referência foram obtidos a partir de estudos de tratamento da doença inflamatória intestinal, não se sabendo se podem ser extrapolados para a HAI. Outra crítica é que os resultados são obtidos de acordo com a concentração dos metabólitos em hemácias e não em linfócitos que seria o mais interessante, já que são as células-alvo da terapêutica. Ademais há outros metabólitos que podem ter efeito imunossupressor e que não são habitualmente mensurados. Contudo, há publicações favoráveis a essa prática na HAI. 40

O objetivo inicial da terapêutica é melhorar os sintomas clínicos, o que geralmente é obtido rapidamente nos primeiros dois meses de tratamento, porém o critério inicial mais adequado é acompanhar a queda dos níveis de aminotransferases. Automaticamente haverá redução dos níveis de bilirrubinas e de gamaglobulinas e melhora dos parâmetros de coagulação e dos níveis de albumina. O primeiro grande objetivo a ser atingido é a normalização dos níveis de aminotransferases e esse deve ser o guia para melhor adequar o esquema imunossupressor. 10

O tempo mínimo de tratamento da HAI é bastante variável e não deve ser por menos de 24 meses. Geralmente são necessários seis meses para se obter completa normalização dos valores das aminotransferases e atingir a dose de manutenção das medicações. Por outro lado, o tempo exigido para o controle histológico é variável de acordo com os diferentes Serviços. Como a atividade histológica é particularmente importante na HAI, as alterações inflamatórias não regridem simultaneamente com a normalização bioquímica. Por esse motivo não se justifica realizar a biópsia hepática precocemente e foi sugerido que isso seja feito após 18 meses da normalização das aminotransferases. Se a biópsia for realizada muito rapidamente, pode ser que o processo inflamatório, ainda presente, tenha potencial de regressão caso se postergasse a avaliação histológica. Ao se fazer a biópsia e ainda existir atividade de interface, a conduta é de aumentar a dose das medicações.

Se o paciente estiver em remissão histológica, há argumentação teórica para se tentar uma abordagem alternativa ao tratamento que vinha sendo realizado e a suspensão do tratamento é uma delas. Na verdade essa decisão deve ser discutida com o paciente explicando-lhe os altos índices de recidiva, cerca de 70-80%. A reatividade para o anti-SLA (anti-SepSecS) indica maior risco de recidiva pela experiência da maioria dos centros de estudos da HAI26 e isso deve ser ponderado com o paciente também. O que inviabiliza qualquer tentativa de suspensão do tratamento é a impossibilidade do paciente fazer controles frequentes, pelo menos uma vez ao mês nos primeiros seis meses, já que aproximadamente 75% das recidivas ocorrem nesse período. 4 Em geral a recorrência da doença não é de forma abrupta, com valores elevados e icterícia no primeiro mês. Vem anunciada pelo aumento progressivo dos valores das aminotransferases e se o paciente faz os controles periódicos e frequentes no primeiro ano, a recidiva é diagnosticada precocemente.

Outra informação que deve ser dada ao paciente é que se houver recidiva, tudo será repetido como anteriormente. Deve ser atingida a remissão bioquímica e depois de 18 meses, se esse for o critério do Serviço, será necessária a realização de nova biópsia. Não se deve considerar que, pelo fato da remissão histológica ter sido atingida com determinada dose de prednisona e de azatioprina, ocorrerá remissão histológica novamente, pois isso nem sempre é observado. 4

Há pelo menos quatro alternativas a seguir após se obter a remissão histológica:

a) continuar com o mesmo esquema de imunossupressão, pois o maior objetivo máximo do tratamento da HAI foi atingido;

b) suspender o tratamento, apostando na chance, ainda que pequena, do fator precipitante da doença ter sido controlado pelo paciente, o que ocorre em cerca de 20-30%.41 Nos casos de HAI induzida por drogas, a conduta deve ser sempre de se tentar a suspensão, pois a recidiva praticamente inexiste, pois o fator precipitante foi retirado.

c) Manter a azatioprina e tentar a suspensão do corticosteroide. Nessa situação, é prudente acompanhar o paciente para avaliar a persistência da remissão bioquímica. O ideal seria repetir a biópsia 18 meses depois (critério que pode ser variável de acordo com os diversos centros de estudos da doença), pois o fato de permanecer em remissão bioquímica não quer dizer que a remissão histológica ainda permaneça. Para se ter garantia maior de controle da doença, está justificado, em caso do paciente não apresentar efeitos colaterais importantes da azatioprina, aumentar a dose do inibidor das tiopurinas, quando o corticoide for suspenso, até atingir 2 mg/kg/dia.

d) Introduzir drogas alternativas, como a cloroquina. O estudo piloto conduzido em 14 pacientes sugere que essa possa ser uma alternativa. 42

Para ser definida a ocorrência de recidiva adotamos o critério do GIHAI, que é o aumento de duas vezes o LSN das aminotransferases.10 O que não está claramente definido é qual a dose das medicações a ser administrada após a recidiva. Como geralmente os níveis de aminotransferases na recidiva não são tão elevados como os da época do diagnóstico, não há necessidade de se utilizar doses como as do início do tratamento. Se a elevação das aminotransferases ocorrer em ritmo lento, também não há necessidade de iniciar o re-tratamento imediatamente. Com certa frequência ocorre elevação dos valores de aminotransferases, com critério de recidiva estabelecido, mas os níveis não se elevam de forma tão pronunciada. Não é incomum que, ao acompanhar mais frequentemente o paciente, constate-se a queda e até normalização dos níveis de aminotransferases. Dessa forma, o fato de se diagnosticar recidiva da doença não deve ser motivo para retorno imediato do tratamento, mas isso é assunto muito pouco abordado nas diretrizes sobre a HAI. Em razão desse fato, pode ser que o mais correto para se diagnosticar recidiva e indicar o reinício do tratamento da HAI seja adotar valores mais elevados dos níveis das aminotransferases, de três até cinco vezes o valor superior da normalidade.

Durante a gravidez e durante o aleitamento, não há necessidade de mudar o tratamento. Há trabalhos que mostram que os riscos de efeitos teratogênicos da azatioprina na criança são pequenos.43 No entanto, observa-se atrofia tímica e linfopenia no recém-nascido das pacientes que a mantêm. Em razão dos altos níveis de estrógeno na gravidez, observa-se desvio de citocinas para um perfil que favorece a diferenciação e proliferação de linfócitos T citotóxicos no fígado que tem um padrão anti-inflamatório e consequentemente a atividade da doença pode até reduzir. Aliado ao fato da azatioprina ser classificada como categoria D pela FDA norte americana não está incorreto suspendê-la tão logo seja constatada a gravidez. A conduta seguida pelo Serviço de Hepatologia do Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina da USP é de suspender o imunossupressor e manter a dose da prednisona mais elevada (15-20 mg) ao longo de toda a gravidez. 44 Deve-se ter em mente que com a queda dos níveis de estrógeno ao final da gravidez e no puerpério é observada recrudescência frequente da doença.

A decisão por parto normal ou por cesariana depende das condições clínicas da paciente. Sempre será melhor o parto normal em pacientes com doença hepática sem alteração estrutural importante ou naquelas com cirrose sem evidências de hipertensão portal. Na presença de cirrose com hipertensão portal, como para qualquer cirurgia abdominal, há maior risco de hemorragia e de desenvolvimento de ascite no pós-operatório. Todavia, nas pacientes com hipertensão portal, especialmente com varizes de esôfago há maior risco de hemorragia digestiva em virtude da maior volemia. Nessa situação o correto seria erradicar as varizes de esôfago antes da gravidez. Se isso não for possível, opta-se por cesariana, pelo maior risco de ruptura de varizes durante a gestação.45

Como foi discutido acima, o padrão-ouro no tratamento da HAI é associação de azatioprina e prednisona, que resulta, em literatura, em resposta completa (remissão bioquímica e histológica) em cerca de 70-80% dos casos em três anos. Dados nacionais sugerem que essa resposta pode ser mais baixa, próxima de 35% em cinco anos.4 Nos casos de não resposta ou refratariedade (7-9% dos casos) e de resposta incompleta (10-13%), deve-se considerar o uso de tratamentos alternativos, entres eles, os inibidores de calcineurina, micofenolato mofetil, ácido ursodesoxicólico, agentes anti-TNF alfa, rituximabe e outros. Esses medicamentos também podem ser indicados naqueles doentes que apresentam efeitos colaterais (em cerca de 10-15%) com necessidade de suspensão do tratamento convencional.9,11,46-50

O uso dessas medicações foi estimulado a partir da experiência com elas em transplante hepático. Foram utilizadas em estudos clínicos pequenos, de centro único e não randomizados, como séries de casos ou relatos de casos em que seu uso foi motivado por doenças autoimunes extra-hepáticas associadas. Além das dificuldades supramencionadas, há provavelmente viés de publicação, com sub-registro de resultados negativos, bem como falha nas informações sobre dosagem, segurança, custos, estratégias de monitorização e ausência de controle histológico para avaliar resposta completa. A escassez de grandes estudos randomizados deriva, em parte, da pouca frequência da doença, bem como da ausência de rede internacional de investigação colaborativa e restrições orçamentais ao uso dessas drogas. A administração cautelosa e criteriosa dessas medicações não padronizadas é uma prática clínica frequente diante da inexistência de grandes ensaios clínicos randomizados, comparando sua eficácia com a do tratamento imunossupressor habitual.9,11,46-50

Embora os inibidores de calcineurina sejam eficazes para prevenção da rejeição após o transplante hepático, aparentemente são menos eficazes no tratamento de longo prazo de doenças autoimunes complexas como a HAI. Ciclosporina e tacrolimo foram utilizados para tratamento de resgate de curto prazo em casos refratários ao uso de corticoide. Existem vários relatos sobre uso de ciclosporina na HAI, com mais de 100 pacientes nos últimos 26 anos, com melhora das enzimas hepáticas em 93% dos casos e 7% de não resposta ou intolerância.9,11,46-50 Em estudo com 19 pacientes adultos (nove virgens de tratamento) na dose de 2-5mg/kg/dia, com nível sérico de 12 horas após última tomada entre 100-300 ng/ml, por 26 semanas, houve redução significativa das transaminases, melhora histológica e boa tolerância.51 O tacrolimo é utilizado no tratamento da HAI desde 1995, na dose que variou de 0,5-3 mg/d, com as menores doses utilizadas em pacientes cirróticos e nível sérico abaixo de 6 ng/ml. Em experiência com cerca de 40 pacientes houve melhora das enzimas hepáticas em 98% e intolerância ou ausência de resposta em 2%.11,46-50 Os efeitos colaterais das duas drogas são semelhantes. No entanto, diabetes, neurotoxicidade, nefrotoxicidade, diarreia, prurido e alopecia são mais comuns com o tacrolimo e hipertensão arterial, dislipidemia, hirsutismo e hipertrofia gengival com a ciclosporina.46

O micofenolato de mofetil foi utilizado em pacientes virgens de tratamento, intolerantes a azatioprina e não respondedores ao tratamento convencional, com dose que variou de 0,5-3 g/dia (na maioria dos estudos 2 g/d). A resposta terapêutica parece ser melhor no grupo intolerante a azatioprina que na doença refratária (58% vs. 12% de melhora bioquímica). Ao contrário da azatioprina, sua via de metabolismo independe da enzima tiopurina metiltransferase. Em pacientes virgens de tratamento, o uso do micofenolato por 92 meses promoveu normalização das enzimas hepáticas e dos níveis de gamaglobulina em 88% dentro de três meses, com 12% de resposta parcial e possibilidade de retirada do corticoide em 58% (geralmente dentro de oito meses). 52 A frequência de efeitos colaterais variou de 3 a 33%, sendo os mais frequentes os gastrintestinais (náuseas, diarreia e dor abdominal). 2,46,48-50,52 Embora eficaz e seguro, seu uso como tratamento de primeira linha ainda não pode ser recomendado pela ausência de controle histológico na maioria dos estudos, pela necessidade de suspensão por efeito colateral em 3-13% e por seu maior custo quando comparado com azatioprina (no Brasil 3,7 vezes maior).

Relatos iniciais revelaram sucesso do rituximabe (anticorpo anti-CD20) no tratamento tanto da HAI como das doenças autoimunes extra-hepáticas associadas a ela, tais como púrpura trombocitopênica idiopática, glomerulonefrite crioglobulinêmica e anemia hemolítica autoimune. O estudo com maior casuística foi composto por três pacientes com intolerância ao tratamento habitual e três com HAI refratária. Os pacientes receberam 1g de rituximabe no D1 e 14 dias após e mantidos com dose estável de azatioprina e prednisona três meses antes e três meses após a infusão, sendo que após esse período era feita a redução da dose da prednisona quando possível. O tempo de seguimento foi de 72 meses, com 24 semanas houve queda significativa dos níveis de aminotransferases e IgG, com possibilidades de redução da dose de prednisona. Na semana 48, quatro de seis pacientes foram submetidos à biópsia hepática e todos estavam em remissão histológica. A droga foi bem tolerada, sem efeitos colaterais significativos.53

Os agentes antifator de necrose tumoral alfa: infliximabe, etanercept e adalimumabe são medicações, com ação anti-TNF alfa, comumente usadas para tratamento de doenças autoimunes como artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal. Weiler-Normann et al54 relataram a primeira série de casos de 11 pacientes com HAI refratária, sete com cirrose hepática, com falha terapêutica aos tratamentos alternativos, e que foram tratados com infliximabe 5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 4-8 semanas a depender da resposta terapêutica. Após três infusões da medicação, todos os pacientes apresentaram diminuição das enzimas hepáticas e dos níveis de IgG, sendo que oito pacientes normalizaram os níveis de aminotransferases. Dos cinco pacientes submetidos à biópsia hepática para controle histológico, todos apresentaram diminuição da atividade inflamatória. Embora com resultados promissores, a medicação deve ser usada com cautela, já que há descrições de HAI induzida pela droga em pacientes que fizeram uso de infliximabe para tratamento de doenças autoimunes extra-hepáticas. Além disso, seu uso associa-se a risco de infecções graves, como foi também demonstrado na série de Weiler-Normann et al.,54 em que sete de 11 pacientes apresentaram infecções bacterianas ou virais graves, o que limita seu uso na doença hepática mais avançada. Alguns autores recomendam seu uso no tratamento da HAI refratária apenas após falha terapêutica dos inibidores de calcineurina e micofenolato de mofetil. A respeito do etanercept e adalimumabe, há relatos de caso esporádicos sobre seu uso para tratamento de doenças autoimunes extra-hepáticas em portadores de HAI com melhora das aminotransferases e possibilidade de redução de dose do corticoide, entretanto essas drogas ainda não podem ser consideradas como opção terapêutica na HAI.

O ácido ursodesoxicólico (AUDC) tem múltiplos possíveis mecanismos de ação, apresentando como resultado final, melhora da função mitocondrial e da resposta imune e diminuição da lesão hepatocelular. Seus efeitos motivaram seu uso na HAI, particularmente em dois estudos de maior importância. Numa casuística japonesa de oito pacientes, sabidamente com forma menos agressiva de doença hepática, o uso do AUDC 600mg/dia por dois anos resultou em melhora clínica, bioquímica e histológica, sem progressão de fibrose. 55 Já em estudo americano, com perfil de doença mais parecido com o brasileiro, o uso de AUDC 13-15mg/kg/d por seis meses em 37 pacientes não trouxe benefícios laboratoriais, histológicos e nem a possibilidade de redução da dose do corticoide56 Em casuística nacional,4 a associação de AUDC foi feita ao esquema imunossupressor habitual nos pacientes que persistiram com aumento dos níveis de aminotransferases acima do valor normal, com aumento de gamaglutamil transpeptidase acima de cinco vezes o LSN ou da fosfatase alcalina acima de duas vezes o LSN (25% da casuística total). O uso da medicação levou a normalização laboratorial em 67% dos que a usaram e remissão histológica em 10%, numa população de difícil resposta.

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