Psicofarmacologia



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Psicofarmacologia
É a parte da farmacologia que estuda os fármacos com ação no sistema nervoso central. Para o fármaco ser um psicotrópico, ele precisa penetrar no SNC. Ou ele tem um sistema de transporte para ele (p. ex. levodopa – utilizada no parkinsonismo) ou ser absurdamente lipossolúvel para atravessar a barreira hematoencefálica. Falaremos então de fármacos com elevado VD, meia-vida variável (tendendo a elevada), com clearance renal-hepático. Todo fármaco que atua no SNC altera o comportamento, alguns aspectos da cognição (atenção aumentada ou reduzida), a memória (fica aumentada ou reduzida também), o humor (euforia ou disforia), a percepção sensorial, motricidade, SNA (através da ação no SNC) e outras funções somáticas.
Classificação didática:


  • Psicoléptico (léptico – do grego – que segura, prende a mente): depressores, drogas que quebram a ansiedade, que fazem dormir, que controlam convulsões ou surtos psicóticos.

  • Psicoanalépticos (psicoestimulantes): anfetamina (usada em BDH ?), antidepressivos.

  • Psicodislépticos (psicodélicos – drogas que expandem a mente ou psicotomiméticos – droga que imita o surto psicótico): drogas que não causam nem excitação pronunciada nem depressão, mas que destorcem a percepção.

São alucinógenos, drogas como o indol, que interfere na transmissão serotoninérgica, tb LD 25 (o mais potente – faz efeito na ordem de microgramas), a silocibila ? (psicilocibes mexicana, cubenses – cogumelos que crescem na região de esterco, usado para chá, só não pode confundir com a hamanita muscaria que contém muscarina e provoca intoxicação colinérgica) e o DMT (dimetiltripitamina - encontrado numa plantinha chamada caabi – quantidade pequena de DMT, então mistura com a xatrona, que tem um inibidor da MAO e aumenta os níveis de DMT e faz efeito – e na jurema tb).

O outro grupo, das feniletilaminas (metilamina ligada a um anel aromático com duas hidroxilas, formando o grupo catecol), que são quimicamente semelhantes à norepinefrina. Neste grupo está o Mescal, Peyote que contém a mescalina.

Outro grupo é derivado de uma planta conhecida como cânhamos, maconha, marijuana que são os canabinóides. Dentre esses, o mais efetivo é o Delta 9 Tetrahidrocarbinol (Delta 9 THC)

PCP ou pó de anjo e o seu derivado a cetamina ou droga K (está voltando às vezes)
(Qualquer atropina em doses altas causa .... No chá d trombeta, tem atropina e eocina (Buscopan). Buscopan em doses altas causa alucinações)
Para definirmos transtornos mentais, precisamos definir 2 termos importantes: Psicose e Neurose. Também precisamos definir CID-10 (Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde da OMS) e o mais importante que é o DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais), editado pela sociedade norte-americana de psiquiatria. A conduta em psiquiatria obedece ao DSM-IV.

Neurose: transtorno crônico ou recorrente, não psicótico, caracterizado principalmente por ansiedade. A ansiedade é a mesma coisa que o medo que pode ser expresso de modo direto ou modificado por mecanismos de defesa do ego.

A neurose aparece como sintoma, uma obsessão. O que é uma obsessão? É uma idéia invasiva o que pode ser normal. A idéia invasiva ocorre quando um indivíduo tem sua atenção desviada para uma coisa diferente da que ele está fazendo num dado momento. Ele citou como exemplo o fato de ele dando aula e começa a pensar se fechou ou não o carro. Mas pessoas normais conseguem freiar a idéia invasiva. Na neurose, o que falta é o freio para a idéia invasiva. E quanto menos freio, a pessoa vai ter mais desequilíbrio. (ele cita um exemplo de que, quando a pessoa não consegue frear seu impulso, ela pode fazer um “ritual” para sentir-se mais calma, como por ex, ir à igreja, fechar a porta 7 vezes; msm sabendo dessa idéia invasiva, a pessoa não consegue frear - TOC)

TOC- Transtorno obsessivo compulsivo; a pessoa com esse transtorno realiza rituais em pelo menos 2 horas por dia

Fobia = Medo não razoável (ex. medo de barata)

Neurose também pode se apresentar em forma de disfunção sexual. Então, na verdade, a neurose seria um transtorno mental que angustia o sujeito, que reconhece sua atitude como sendo anormal, estranha, inaceitável socialmente, sendo q o indivíduo não consegue controlar, o q chamamos de Ego distônico.


Psicose (nem sempre consegue diferenciar da neurose): É um transtorno funcional, não vejo lesão no cérebro, o paciente não sofreu um AVC, não tem um tumor, o cérebro, aparentemente, é morfologicamente normal (hj em dia, com técnicas avançadas de emissão de pósitrons, vemos que há lesão sim, mas a priori, é funcional). A psicose é desintegração com a realidade e conflito com a verdade. O psicótico não é capaz de perceber que ele é doente. Indivíduo não consegue interpretar a realidade. Há, portanto, comprometimento social e pessoal importante (ex. retraimento). Há perda do nexo (fragmentação do pensamento – não há ordem ou lógica).

O neurótico desempenha papéis ocupacionais domésticos, o psicótico não.

Em medicina legal ou psiquiatria forense, o médico muitas vezes se depara com pacientes que decoram os sintomas e tentam imitar, porém a falta de nexo não é possível de imitar e assim um bom médico é capaz de identificar.

O psicótico tem também: alteração motora, postural e sensorial; despersonalização; alteração frontotemporal, com atenção, memória e funções executivas prejudicados; déficits neurocognitivos; habilidade espacial, destreza motora e tátil; afeto incoerente com o que o indivíduo está vivendo; perda intelectual; perda de memória; alteração de linguagem.

A separação de psicose e neurose é difícil, então para evitar erros, nós chamamos de transtornos que cursam com neurose (transtorno de ansiedade generalizada _ TAG_ caráter ansioso) e transtornos que cursam com psicose.


  • TAG: para o paciente nada é simples, qq evento tem uma carga emocional muito grande. Ele não consegue relaxar.

  • TOC (transtorno obsessivo compulsivo): o paciente só consegue relaxar quando realiza determinado ritual

  • Pânico – tô dando aula de repente eu sinto que vou morrer por falta de ar! Tô sendo estrangulado! Isso é um ataque de pânico.

  • Transtorno de estresse pós-traumático: neurose secundária a um evento traumático.

  • Transtornos alimentares – anorexia grave. Antigamente a gente falava de bulimia, mas atualmente acredita-se que ninguém tem só bulimia, sempre tem alguma outra coisa.

O que cursa com psicose é a esquizofrenia.

Transtorno bipolar – tem depressão maior e quadros de mania. Todo mundo que tem depressão grave é bipolar.

Psicose. Como a gente faz diagnóstico de psicose: basicamente dois sintomas tem que aparecer – o delírio patológico e alucinação.

Delírio é um erro de interpretação. O delírio patológico mais comum é o de achar que “tem alguém querendo me matar!” ou o delírio de referêcia- achar q as pessoas conversando estão falando mal de vc.


Na alucinação a gente vai ver ilusão, qual a diferença? Ilusão é um erro. Alucinação e ver uma coisa q não existe. Na psicose, a alucinação mais comum é a auditiva. Tátil tb é comum.
Agora os problemas....
Aqui nos temos uma pesquisa feita nos EUA perguntando o que se achava da loucura. A maioria disse que era uma fraqueza emocional, ou falha de criação, ou o cara aprontou alguma coisa, uma parte acha que é incurável, que ele teria q ser isolado. Alguns acham que é por religiosidade. Ou seja, pouquíssimos acham q é doença. É um grande preconceito que nos vivemos....

Quem faz diagnóstico de doença mental é o psiquiatra! Ele não pode esquecer q ele é médico e deve ser feito diagnósticos por exclusão. Não se pode esquecer da clínica.


Drogas: estes fármacos mexem com o comportamento, cognição, humor.... uma molécula pode alterar tudo...

Aí ele conta a historia do cara que inventou o LSD...


O que o psicofármaco faz é alterar a neurotransmissão. Tb pode alterar nas sínteses, armazenamento, membranas... vamos ver com calma.
Temos que lembrar que um axônio leva uma mensagem pra bem longe. Aqui nós temos axônio formando cerca de trezentas.....
Parte 2 de 3 - Psicofarmacos

Aqui eu tenho os axônios formando cerca de trezentas mil sinapses. A espinha dendrítica aqui, formando a conexão. Lembrar que as conexões são plásticas, o nosso cérebro é plástico. Então, eu sou um neurônio fazendo conexão com esse outro neurônio aqui, enchi o saco, matei essa conexão, vou agora fazer conexão com outro.

Lembrar que os neurônios podem vir juntos como os cabos telefônicos nos dedos (???) cada fio ai vai fazer uma sinapse aqui. Lembrar que a ação final do neurotransmissor pode ser rápida, leve ou lenta. Ação rápida ou lenta, na verdade é a transdução do sinal do receptor os receptores excitatórios rápidos como, por exemplo, o glutamato, age em canais de Na, são receptores ionotrópicos pra Na e K. Os inibitórios rápidos, por exemplo, GABA, abrem canais de cloreto. Ora, cloreto também está mais concentrado fora da célula, abre o canal de cloreto o cloreto entra. E aqueles lentos são receptores do tipo metabotrópicos, que vão gerar na célula um segundo mensageiro, que vão começa uma cascata de ativação, que culmina com a abertura de um canal iônico, por exemplo.

PPSL envolve xxxx de sódio, pode pular. Ta aqui o canal de Na, os receptores ionotrópicos são geralmente cinco subunidades e são necessárias a ligação de duas moléculas de transmissor ao mesmo tempo para o canal abrir. Se eu tirar K de dentro da célula ou se eu fizer entrar cloreto, eu aumento a diferença de potencial, claro, o nome disso é hiperpolarização. É um potencial pós-sináptico inibitório. Nesse caso eu to freiando o neurônio. Em tão perceberam que a linguagem do nosso cérebro é igualzinha a do computador? É binária. 0 /1 ; liga / desliga. Aqui eu tenho o potencial de repouso, em geral -90 milivolt, nesse caso aqui antes de entrar Na eu provoquei a entrada de cloreto ou tirei carga positiva de dentro da célula e ai a célula fica mais negativa. Esse fenômeno a gente chama de hiperpolarização uma célula hiperpolarizada esta inibida. No outro caso, eu faço entrar Na e gero despolarização (o Na entra primeiro, depois sai K, por isso que num breve espaço de tempo a célula fica despolarizada). Essa é a linguagem do neurônio, ou ele é ativado ou inibido, que na verdade é a linguagem da neurotransmissão rápida. E pra que servem os outros neurotransmissores? Pra modular ou a excitação ou a inibição.

Aqui são os receptores metabotrópicos, eles são ligados a proteína G. Tipos de proteína G: XXXXXXXX. A proteína GS aumenta o AMPc, que induz PKA (proteínoquinase A). Uma cinase fosforila. Vai fosforilar ou canais, que são fatores de transcrição ou outras enzimas. Proteína Gi reduz AMPc e (confusão.. e acaba não falando).

Isso aqui é um receptor metabotrópico, xxxx ptn GS, a nora vai se ligar, PTN G foi ativada, o AMPc ativou a PKA, a PKA ativou fosforilou o canal de Ca. Ativa a ptn isso no coração vai causar cronotropismo e inotropismo positivo.

Ptn Gi, olha o que acontece, ta ligada ao GDP vai trocar...

Notem que agora as subunidades gama e beta se ligam ao canal de K e vão abrir o canal de K. Enquanto o canal de K alfa ligada a GDP vai inibir a adenilciclase.

Só que além de segundo mensageiro a gente vai ter que falar também em terceiros mensageiros, que são os protooncogenes, são genes de expressão rápida que são ativados, por exemplo, pelas MA cinases dependentes de AMPc foss ,jun, ras, mi e zif (*não tenho certeza de nada nessa linha) uma ptn de mesmo nome essas proteínas na verdade são fatores de transcrição dos genes normais, dos genes de expressão tardia. Notem que agora a cascata é mais amplificada ainda. O complexo rãs é ativado, por exemplo, pelo receptor de insulina.

Então, é aqui que atuam os fármacos!

Em fármaco 1 a gente conhece acetilcolina, noradrenalina, histamina e serotonina. Agora a coisa complicou mais um pouco eu vou ter que falar dos aminoácidos excitatórios, dos inibitórios, monoamina vocês já conhecem (dopamina, nora e epinefrina), as indolaminas que são derivadas do L-triptonano (serotonina e melatonina), histamina, acetilcolina, opióides, que são peptídeos que vocês já conhecem também, uma pancada de peptídeos que funcionam como neurotransmissores ou neuromoduladores, alguns gases, por exemplo, o monóxido de carbono, que a gente produz no cérebro e também funciona como neurotransmissor e o NO que a gente viu em cárdio, que é produzido pela NO-sintase-endotelial, na verdade temos 3 isoenzimas de NO-sintase e uma delas é a neuronal, que vai gerar NO. Tanto o NO como o MC (?) funcionam como neurotransmissores reversos. A gente aprendeu que a célula pré sináptica libera uma substância que age na célula pós sináptica. Pode haver dialogo assim? Se só uma fala? Claro que não. A célula pós sináptica também deve falar alguma coisa pra pré sináptica. Esse “alguma coisa” são os neurotransmissores reversos. Eles são produzidos pela célula pós sináptica em resposta a uma estimulação e geram uma ação na célula pré sináptica. E dentro eles esta a anandamida, que foi reconhecida agora no começo desse século. É o neurotransmissore mais recente. Foi reconhecida pelo fato de que, na década de noventa, descobriu-se que temos no nosso cérebro receptores pra maconha. Tem sentido uma pessoa nascer com receptores pra THC? Se eu, que nunca fumei maconha, tenho receptores pra THC, só tem uma explicação: Eu produzo a minha própria maconha. Ela tem funções importantíssimas. Já ouviram falar em “O que vc faria com alguns quilos a menos...” “ Consulte o seu médico.” rimonabano (???) , que é um antagonista do THC.
Neurotransmissores

O principal neurotransmissor excitatório é o glutamato. Ele tem uma família de receptores metabotrópicos, M glu 1 à M glu 8 (??), que não vai interessar pra gente agora, e os ionotrópicos, que são os “quentes”.

O primeiro tipo é chamado de AMPA, o segundo é o NMDA, o terceiro é o receptor K, em homenagem ao kainato. São canais, sendo que o AMPA e K são canais de Na e K clássicos. Glutamato ligou, abriu o canal, entra Na, gera potencial pós sináptico excitatório e a célula despolariza. Já no NMDA, é um canal de Ca. Esse receptor tem uma regulação fina, mais complexa. Ele tem o sítio do glutamato, na verdade são dois sítios, tem um sitio pra glicina, o que é um paradoxo. Porque na medula espinhal a glicina é um neurotransmissor inibitório, também abrem canais de cloreto. Agora, pro canal de Ca abrir tem que ligar dois glutamatos e uma glicina ao mesmo tempo. Mas não é só isso. Ele tem que estar fosforilado na subunidade MR1 e quem faz isso é a PKA xxxxx AMPc dentro da célula. Além disso, esse receptor é mantido bloqueado pelo Mg.

Então, se eu: liberar glutamato, glicina, fosforilar a subunidade MR1 e o Mg estiver aqui o Ca não entra. Aqui ele tem um sitio de ligação de poliaminas, que não é imprescindível, mas contribui para ativação, e tem um sitio para drogas bloqueadoras de canal, incluindo etanol, etanol bloqueia aqui, a Blutadila (Tenho certeza que não é assim que escreve... mas não achei o raio do nome) que a gente usa no parkisonismo também, e a cetamina, que é um anestésico geral usado em veterinário e a galera usa também pra ficar doidão em boate, e a fenciclidina (o pó de anjo), também bloqueiam aqui. A cetamina é mais barata que a fenciclidina por isso que a galera usa. ***Ele disse o PCP, que é o pó de anjo, era o mais usado antigamente. Diz também que ele é responsável pela lenda de zumbi. Foi quando na época da colonização os europeus viam os pajés das tribos soprando o pó em uma jovem e ela morria, depois de dois dias ela voltava da morte. O europeu estudou o pó e descobriu que ele promovia uma anestesia geral. A jovem voltava alucinada depois, imunda... E ai, lógico foi isolado, que é a fenciclidina, ela é muuuito alucinogênica, por manipulação química ela deu origem a cetamina que é menos um pouquinho alucinogênica. Mesmo assim, causa tanta alucinação que gente não usa mais em gente. Usa em animal.

Resumindo a ópera: Pra entrar Ca eu preciso remover o MG. E pra fazer isso só tem um jeito. Eu preciso de uma despolarização sustentada nessa célula, com alta freqüência, pra que o Mg seja deslocado e ai o Ca entra.

ANIUMAÇÃO: Glutamato ligou em AMPA, entrou Na, despolarizou (normal). Glutamato ligou em NMDA não aconteceu nada, porque tinha Mg.

Eu preciso liberar muito glutamato pra que entre muito Na nessa célula e desloque o Mg. Muito glutamato. Sai o Mg e o Ca entra.

Ca + calmodulina, vai ativar ativou a loucitase (?) que vai pegar a L-arginina, converte em citrulina formando NO. O NO sai da célula pós sináptica e vi agir na célula pré sináptica liberando mais glutamato. Entendam, se eu to liberando mais glutamato eu gero mais NO, que libera mais glutamato, que gera mais NO... Eu tenho aqui uma única ativação a NMDA (?), pode demorar horas ou dias. Detalhe, esse neurônio não precisa mais despolarizar. Quando o sódio entra com muita FREQUÊNCIA o Mg sai. Enquanto essa célula estiver despolarizada ela vai ficar sendo ativada. Isso é bom ou é ruim? Depende.

Ca e calmodulina em excesso vão ativar as caspases. E ai vai acontecer apoptose. Isso é bom ou é ruim?

Na ontogênese isso aqui é fantástico, porque nós nascemos com muito mais neurônio do que a gente precisava. Isso é fundamental pra matar o excesso de neurônio que a gente tinha. Na placa neural, onde têm as células tronco, a gente foi gerando neurônio. O neurônio tem que migrar e chegar no local onde ele ta hoje. Só que a gente produz, produz mais neurônios pra um local só. O que tem que acontecer? Eles têm que brigar um com outro pra ver quem chega. Espero que tenham chegado os melhores neurônios. Porque a briga é feia... é guerra química, um neurônio joga glutamato no outro... pra induzir apoptose no outro. Que esse sistema tem um controle fino.

Agora é claro, esse sistema tem um controle fino, porque se ele estiver over, ele vai estar ligado a mortecelular. E ai, eu ouso a dizer que doenças degenerativas, mas não apenas doenças degenerativas, como depressão e esquizofrenia, estão ligadas também a excessos de NMDA. Por outro lado o NMDA está ligado à plasticidade cerebral. Então o fato de uma sinapse estar posicionada com a outra, estar ajustada... esse fato do neurônio ficar pulsionando sozinho horas ou dias, está ligado a memória e claro, a morte celular, que é o problema, e por isso tem que ficar sobre controle fisiológico.

Isquemia e Hipoxia: O que acontece quando o paciente sofre um AVC isquêmico ou sofre hipoxia, o que acontece com o neurônio na hipoxia? Porque que ele morre? O potencial de membrana desse neurônio fica despolarizado. Lembrando que o repouso é produzido ativamente pela bomba de Na. Não tem fosforilação oxidativa, bomba de Na não roda? A célula dispara. Dispara e ela faz entrar mais glutamato... ela faz entrar mais Ca (não sei se ele se confundiu com o glutamato, e trocou pra Ca, ou se ele queria dizer só Ca.) porque ela abre NMDA, e assim por diante. Então certamente ele está ligado a aqui também.

Olha só que ironia do destino: esse aqui é o principal neurotransmissor excitatório, por descarboxilização ele se transforma no principal inibitório. Quem faz isso é uma enzima chamada de descarboxilaze do ácido glutâmico. Sai a carboxila e o que era glutamato passa a ser ácido gama Amino butílico, o GABA.

Porque que eu digo que o GABA é o principal neurotransmissor inibitório? Na verdade isso é uma metáfora porque neurotransmissor não é excitatório ou inibitório. Quem é excitatório e inibitório são os receptores. Na verdade o GABA tem três receptores. Por falta de criatividade eles ganharam o nome de GABA A, GABA B e GABA C. Sendo que GABA B é metabotrópico acoplando(?) que tem na Gi. Ele vai acabar ativando canais de K. Já GABA A e GABA C, são receptores ionotrópicos, são canais de cloreto. Eu mostrei pra vocês um receptor glutamato que tem uma regulação fina, que é o NMDA. Vou mostrar pra vocês agora outro receptor que tem uma regulação fina, que é o receptor GABA A.

Vou falar um pouquinho de mais calma do GABA

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório porque atua em 3 receptores inibitórios: um GABA b acoplado à proteína GI ( ativa a corrente de potássio), o GABA a e o GABA c são canais de cloreto.

Vou falar com um pouco mais de calma do GABA. Glutamato eu não falei porque vocês viram na bioquímica. O glutamato vem do ciclo de Krebs. O GABA deriva do glutamato por descarboxilação catalisada pela GAD. O GABA foi armazenado em vesícula, liberado por exocitose, agiu na célula pós-sináptica aos receptores, e depois sofre captação pré-sináptica voltando à célula (“ Neurônio viestes ao neurônio retornarás”). E aqui dentro do neurônio o GABA é metabolizado pela GABA transaminase. Muitos fármacos que se prescreve para epilepsia passam por esse processo, incluindo os inibidores da GABA transaminase ( por ex valcroato de sódio- depaquem, depacot, balpren ). Inibindo a GABA transaminase o que vai acontecer? Eu aumento o estoque de GABA na célula.

O receptor GABA b é sitio de uma droga importante que a gente vai usar que é o paclofen. É um relaxante muscular de ação central.

Aqui então é o receptor GABA a que eu disse pra vocês que ele tem uma regulação mais fina. Tem sitio pra GABA, o GABA ligou no sitio, abriu o canal de cloreto, o cloreto entra na célula e a célula fica hiperpolarizada. Só que alem desses sítios, o GABA a tem uma pancada de outros sítios. Eu posso dizer pra vocês que a grande maioria de drogas depressoras interferem com esse receptor incluindo etanol, gardenal e todos os benzodiazepínicos. Sem contar alguns outros anticonvulsivantes. Então, aqui em vermelho eu to vendo o sitio Omega, também conhecido como sitio BZD. Que é onde se ligam os benzodiazepínicos. Benzodiazepínicos é uma classe de drogas que inclui o diazepan, o bromazepan ( lexotan, somaluim), o alprazolan, clonazepan, rivotril e por aí vai. Se tem uma coisa que médico tem que saber é benzodiazepínicos. É o segundo fármaco mais vendido no mundo, só perde pra aspirina. O médico que mais prescreve benzo é o cardiologista, o clinico vem em segundo lugar, terceiro o gastro, quarto o dermatologista. Psiquiatra vem em quinto. Você é cardiologista, seu paciente ta com a pressão La em cima. Você dá pra ele inibidor da ECA junto com diurético, a pressão dele não diminui. Você associa um terceiro fármaco, a pressão não diminui. Aí você dá benzo, e a pressão dele cai.

Vocês notaram uma coisa aqui? Eu tenho receptor GABA a em duas conformações. Nessa conformação aqui o sítio pra GABA ta exposto. Aqui não. Então vou chamar de receptor sensível ao GABA e receptor insensível ao GABA. Notem que eles ficam se convertendo um no outro. No equilíbrio, eu vou ter na grande maioria das vezes no repouso, uma freqüência menor de receptores sensível.

Olha o que acontece quando a gente toma frontal: quando eu entro com benzo, o benzo se liga nesse sitio e trava o receptor na conformação de alta afinidade. Como eu vou ter receptor insensível se transformando no sensível, na pratica o que está acontecendo? Estou aumentando o numero de receptores sensível ao GABA. O curioso disso é que o benzo não abre o canal. O que o benzo faz é potencializar a ação do GABA. Já o etanol, também se liga, mas ele liga geral e abre o canal. Vai ser impossível alguém se matar tomando benzo por via oral. Não tem como morrer. Se misturou com uísque, ai é outra historia. O etanol tem um sitio no receptor GABA a, ele próprio ( dependendo da dose e concentração) abre o canal independente do GABA. É gabamimetico. O gardenal, fenobarbiturico também. O barbitúrico também abre o canal de cloreto independente do GABA. Se eu botar numa curva dose-resposta, uma dose pequenininha eu tenho efeito de desinibição. Eu vou estar inibindo neurônios inibitórios corticais. Aí o cara se sente alto, alegrinho. Aumentei a dose, aí eu tenho o efeito ansiolítico. Aumentei a dose eu tenho efeito hipnótico. Aumentei a dose, eu tenho efeito de anestesia geral. Aumentei a dose, eu tenho coma. O que ta acontecendo aqui? Reparem que a depressão cerebral, ou seja, a redução da atividade elétrica cerebral, está aumentando e na verdade está descendo. Aqui eu to inibindo vias inibitórias corticais. Aqui eu to inibindo sistema límbico. Aqui eu to inibindo formação ativadora ascendente. Aqui eu to inibindo espinha, medula. Bom, etanol por via oral também é complicado. Se você não morrer por aspiração do vomito, pelo menos você elimina uma pancada do álcool que você bebeu. Mas com gardenal você chega a isso aqui. Pra você chegar a depressão respiratória com benzo precisaria de uma dose muito grande. Com diazepan venoso você não vai ver depressão respiratória. Agora, com dormonid, a curva já é assim. Dormonid é nidazolan. Então é claro que tem uma diferençazinha de um benzo pra outro, que a gente vai ver depois. Reparem que todos eles mexem com o mesmo receptor que é o GABA a.

Eu disse pra vocês que todos os neurônios tem receptores pra gaba e glutamato. Enquanto que a acetilcolina, serotonina, podem ser mapeadas no cérebro. Eu posso creditar algumas funções a certos neurotransmissores. Se eu matar neurônio colinérgico no hipocampo, o sujeito começa a esquecer. Isso acontece na doença de Alzheimer. Qual o tratamento paliativo do Alzheimer? Rivaestigmina. O primeiro a ser usado foi o tacrinol mas é muito hepatotoxico. A rivaestigmina é um carbamato, é um inibidor da acetilcolinesterase. Então você aumenta a acetilcolina e você alivia sintoma, melhora a memória. Vigília, atenção, sono REM também é deflagrado com neurocolinergicos e também controle hidrossalino. Olha que interessante, no parkinsonismo. Se eu der um fármaco antimuscarinico, eu alivio o tremor ( triex, penidil, artrane, acnenton- são anticolinérgicos usados no parkinsonismo).

A dopamina também pode ser mapeada. A gente encontra 3 vias dopaminérgicas importantes que formam o sistema mesotelencefálico ( corpo celular no mesencéfalo e axônios se projetando para as estruturas telencefalicas ). A primeira via é a mesolimbica ( corpo celular, área a10, segmento telencefálico e axônios se projetando para septo, hipocampo, pelxo amigdaloide, núcleo acumens, ou seja, aquelas estruturas que formam o sistema límbico). Nessa via a dopamina parece ser um liberador de emoção. Como assim? Estou andando aqui e sem querer dou um pisão no pé da nossa amiga. O que acontece com ela? Essa explosão de raiva é causada pela liberação de dopamina no complexo amigdalóide. O curioso é que na psicose, quando o cara ta alucinando, ele ta delirando, ele apresenta hiperatividade mesolimbica. Se eu pegar um voluntário da turma, se eu der pra ele uma dose alta de anfetamina ele vai apresentar um surto psicótico clássico, uma alucinação, delírio paranoide. Tirando as manifestações simpáticas, o quadro é absolutamente igual ao da psicose idiopática. Isso é uma pista pra gente entender o que acontece na psicose.

Essa aqui é a segunda via: tegmentos encefálicos, córtex pré-frontal medial. A gente sabe que é uma região de planejamentos de ações futuras. O cara que sofre de alcoolismo sofre de hipofrontalidade. Qual o lema dos alcoólicos anônimos? Um dia de cada vez. Esse aqui não consegue também planejar toda uma semana. Só o hoje. Na esquizofrenia o paciente faz lesão frontal.

Terceira via: via micro-estriatal. Corpo celular localizado na substancia negra, área a9, mesencéfalo lateral, axônio se projetando pro neo-estriado (núcleo caudado e putamen). Essa via integra o sistema extra-piramidal que produz controle do movimento voluntário automático( ex: andar).

1906- Parkinson descreveu um paciente com paralisia agitante. Ele tinha um tremor de repouso de extremidades, que desaparece durante o sono, e ao mesmo tempo ele tinha rigidez muscular (roda dentada). O paciente dele apresentava bradicinesia (mov lentos) e hipocinesia (perda de movimento). A manifestação mais clássica de hipocinesia é a perda da mímica facial (fácies do jogador de poker, sem expressar emoção). E perda postural também. Tempos depois se descobriu que o parkinsonismo está relacionado com lesões na substancia negra. Eu disse pra vocês que na psicose o individuo faz hiperatividade mesolimbica. Então não é surpresa que pra controlar o surto psicótico eu uso um antagonista dos receptores de dopamina (por exemplo, haldol). Só que quando eu entro com haldol eu acabo bloqueando receptores de dopamina no neo-estriados. Eu gero um parkinsonismo farmacológico.

Eu vou falar pra vocês depois na aula de esquizofrenia que existem fármacos que não fazem isso.

Vou falar de outras vias que são menores, mas são importantes. Uma ta aqui vai do núcleo arqueado no hipotálamo até a iminência media e libera dopamina. Dopamina na neurohipofise vai inibir a secreção de prolactina pela neuro-hipófise. A importância disso é que aquele mesmo fármaco que tratava a psicose, mas que causa o que a gente chama de síndrome extra-piramidal porque bloqueia a dopamina na via Nigro-estriatal, também vai causar hiper prolactinemia. Vai causar ginecomastia, lactorreia...

A outra via fica aqui: começa na área incerta do tálamo( a17) e o axônio se projeta pra área pré óptica medial do hipotálamo. Essa é a via de controle do sexo. Liberou dopamina na área pré óptica medial, o sujeito desperta pro sexo. Durante aquele momento bonito, ele vai liberando mais dopamina, até que uma overdose de dopamina na área pré-optica provoca a resposta orgástica. É claro que uma droga que aumenta a dopamina pode causar hipersexualidade. Uma droga que bloqueia a dopamina vai causar o contrário. No mesmo hipotálamo existe a via medulo periventricular. A dopamina nessa área provoca inibição do apetite por comida. O que tem lógica, porque o cara não pode pensar em feijoada e sexo ao mesmo tempo. Sabendo disso, as mulheres tomam anfepramona. Isso aumenta a dopamina no espaço periventricular e inibe o apetite. O aumento do apetite sexual nem sempre é visto. Com ziban, por exemplo, acontece. Com a anfetamina a gente não vê muito isso não porque alem de aumentar a dopamina aumenta também a noradrenalina. E aqui no bulbo, na área pós trema (?) a dopamina estimula o reflexo de êmese. Então se eu quiser inibir esse reflexo, tomo metoclopramida que é um antagonista do receptor de dopamina.

A única diferença da dopamina pra noradrenalina é que a biotransformação da dopamina envolve a MAO. Existem duas isoformas de MAO: a e b. A MAO a quebra serotonina e noradrenalina. A MAO b quebra dopamina e estamina.

Aqui são os receptores de dopamina, família d1, família d2. Família d1: aumenta ampc, IP3 e DAG. Família d2: reduz AMPc.

O sistema mesolimbico e mesocortical, eles tem outro papel importante. Dopamina é liberada em resposta a estímulos prazerosos. Gera liberação de dopamina no núcleo acubens (?). Isso explica uma coisa: qualquer droga que aumenta a dopamina direta ou indiretamente, tem um potencial absurdo de causar dependência psicogênica (significa reforçar a sinapse de dopamina no núcleo acumbens). E aí é claro, o sujeito começa a cheirar cocaína, isso não causa muita dependência. Ao invés de cheirar o individuo fumou crack, aí sim. Porque a dependência não depende só do fármaco, depende de alguns outros fatores. Por exemplo, tempo entre administração e ação. Quanto mais rápido é o efeito, maior o potencial de dependência.


Parte 4 - Pedro D. L. de Araujo

A dependência não depende só do fármaco, depende de alguns outros fatores. Por exemplo, o tempo entre a administração e a ação. Quanto mais rápido é o efeito, maior o potencial de dependência. Por exemplo, a Úrsula está tensa. Eu posso dar pra ela frontal ou rivotril. O frontal vai quebrar a sua ansiedade em 15 minutos, o rivotril vai levar meia hora. A duração é igual, mas o frontal é muito mais eficiente. Claro, ele faz efeito muito mais rápido.

Aqui eu tenho D1 e D2. D1 aumenta AMPc, D2 reduz. Então, é claro que dependendo do receptor, a própria dopamina pode ter efeitos opostos sobre o sistema.

Ativei D1, aumentei AMPc, ativou PKA, fosforilou receptor NMDA, favorece a ativação do glutamato. Então, dopamina modula a ação do glutamato. Por via D2, ela reduz a ação do glutamato; por via D1, ela aumenta a ação do glutamato.

Na verdade, para esse canal NMDA estar funcional, ele tem que ser fosforilado pela PKA. Acontece que a dopamina, por ação D2 reduz AMPc, portanto, inibe a PKA e reduz a ativação de NMDA.
As vias noradrenérgicas também podem ser mapeadas. Praticamente, a maior parte dos neurônios noradrenérgicos parte da ponte numa região chamada lócus ceruleus (“região azul”). Na verdade a nora provoca uma ativação inespecífica, geral. Por isso que se usa ritalina (?) no TDAH. O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade é caracterizado por redução da atividade elétrica numa área cerebral. E aí o sujeito não se concentra e, por isso, é hiperativo. Eu aumento a atividade elétrica e ele passa a se concentrar.

A noradrenalina está ligada ao humor. Curiosamente, anti-depressivos aumentam o drive noradrenérgico cerebral. Também está implicada no controle dos movimentos no cerebelo. Também, homeostase. No tronco cerebral, a noradrenalina aumenta a pressão. Então, se eu usar clonidina (a tensina, clonidin), um anti-hipertensivo de ação central que ativa a2 e reduz o drive simpático. Por quais vias eu posso usar a tensina? Ele lembra que captopril sublingual não funciona!! Mas a tensina funciona.

A ativação de a2 provoca alguma inibição cerebral, controle efetivo, controle de vigília, controle de PA e analgesia.
Serotonina

Toda serotonina é produzida nos núcleos da rafe, que vão do mesencéfalo ao bulbo. Tem projeções descendentes para a medula, fazendo o controle da dor. As projeções ascendentes chegam ao sistema límbico e ao córtex. Essas projeções serotoninérgicas e noradrenérgicas para o sistema límbico vão formar as vias ansiogênicas.

Ansiedade é uma reação emocional fisiológica. Passa a ter doença quando você começa a ter muito medo. Então, esse é um circuito adaptativo, te prepara para reação de defesa ativa, luta e fuga. Curiosamente, a mesma serotonina que organiza junto com a nora a reação de luta e fuga, na matéria cinza peri-aquedutal inibe o pânico. Isso é consistente com a clínica da síndrome do pânico em que eu dou para o paciente uma droga que aumenta a serotonina.

Isso tem lógica, porque defesa ativa é uma resposta pensada. O pânico é uma resposta desesperada. Durante o pânico, o cara pode começar a rir, pode chorar, pode desmaiar...

Receptor de serotonina é um assunto complexo. Já conhecemos oito tipos: 5HT1-8. E cada tipo tem seus subtipos... 1A, 1B, 1C, 2A, 2B... De importante: 5HT-3 é ionotrópico, é um canal de sódio, todos os outros são metabotrópicos, alguns aumentam ____, outros reduzem ____ e assim por diante.

Controla o humor. Serotonina é produzida a partir do triptofano. Ele é hidroxilado e depois é descarboxilado pela mesma enzima que descarboxila a L-DOPA. Por ação da MAO-A, ele é convertido em ácido 5-hidróxi-indolacético, um metabólito.

Está implicada em ansiedade; também, nos núcleos da base, em agitação; e TOC. Um circuito serotoninérgico controla a impulsividade. Eu posso dizer que a serotonina teria o papel do freio na impulsividade. Então, qualquer transtorno de impulsividade costuma melhorar com drogas que aumentam a serotonina. Então, até dependência de drogas...

Controle hídrico; controle de alimentação. A serotonina, em alguns circuitos, também inibe o apetite. Na grande maioria das vezes, a serotonina é antagonista fisiológica de dopamina. Então, por exemplo, eu falei que na área pré-óptica medial do hipotálamo a dopamina estimula o apetite sexual; a serotonina faz o contrário. Isso explica o principal efeito adverso dos antidepressivos que aumentam serotonina, por exemplo, Prozac: disfunção sexual.



No controle alimentar, os dos transmissores tem papéis sinérgicos. Uma pessoa que toma anfipramona fica tempos sem ter fome, atrasa a refeição. Quem toma prozac, que é o antidepressivo que aumenta serotonina, tem fome, mas fica saciado mais rapidamente, então, ele come menos. Ele fala que é muito comum, infelizmente, juntarem esses dois fármacos para emagrecer, o que causa arritmia.

Eu falei para vocês que a linguagem do nosso cérebro é binária: ou o neurônio é ativado pelo glutamato ou é inibido pelo GABA. Por que essa redundância de neurotransmissores se no final das contas é liga ou desliga. A redundância é o que explica o controle fino. Na verdade, o que esses outros sistemas de neurotransmissores fazem é modular GABA e glutamato.


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