A biologia e o futuro da Psicanálise: um novo referencial intelectual para a psiquiatria revisitado



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Figura 2 – As diferentes relações temporais entre o Estímulo Condicionado (CS) e o Estímulo Incondicionado (US) e no condicionamento postergado e de traço(a).

(a) Durante o condicionamento postergado, um estímulo condicionado tonal é apresentado e continua até que um sopro de ar no olho de 100 msec (estímulo incondicionado) é realizado, e ambos estímulos terminam juntos. A palavra “postergado” se refere ao intervalo entre o início do estímulo condicionado e o início do incondicionado (neste exemplo, aproximadamente 700 msec). Durante o condicionamento de traço, a apresentação do estímulo condicionado e a apresentação do estímulo incondicionado estão separados por um intervalo (neste exemplo, 500 msec) durante o qual nenhum estímulo está presente.

Essa forma de condicionamento é prototipicamente procedural31,48. Quando um sujeito humano normal aprende uma resposta de piscar a partir de um leve estímulo táctil em sua sobrancelha, este sujeito não está consciente de que está sendo condicionado. Os pacientes com danos no hipocampo e no neocórtex temporal medial , a quem, portanto, falta memória declarativa ou explícita, podem ser condicionados como os sujeitos normais, sob o paradigma do “condicionamento postergado” (delay conditioning).
Uma leve variação, o condicionamento de traço(trace conditioning), converte o condicionamento implícito em memória explícita. Com o condicionamento de traço, o estímulo condicionado termina antes do estímulo não condicionado ocorrer, de forma que o estímulo condicionado é breve, havendo um intervalo de 500 msec entre o fim do estímulo condicionado e o início do estímulo não condicionado (figura 2). Richard Thompson e colegas constataram que o condicionamento “trace” depende do hipocampo e está eliminado em experiências com animais que sofreram lesões do hipocampo. Clark e Squire48 ampliaram estes experimentos, estendendo-os aos humanos, constatando que o condicionamento determinado requeria lembrança consciente. Durante o processo de condicionamento de traço, sujeitos normais geralmente tornam-se conscientes do intervalo temporal que ocorre na relação entre o estímulo condicionado e o não condicionado. Aqueles sujeitos que não tomam consciência deste intervalo não se condicionam. Além disso, essa tarefa não pode ser bem desenvolvida por pessoas que sofrem de amnésia – provinda de um defeito na memória declarativa – resultante de lesões do Lobo Temporal Medial.
Desta forma, uma pequena modificação na sequência temporal transforma o determinismo psíquico de inconsciente para consciente! Este fato é consistente com a ideia de que os dois sistemas de memória, declarativa e procedural, são frequentemente acionados por uma tarefa comum e codificam diferentes aspectos do padrão sensório de estímulos (ou do mundo externo) apresentados ao sujeito. Em que local, no Lobo Temporal Medial, ocorre esta modificação de um tipo de armazenamento da memória para outra? Para Eichenbaum51, o hipocampo tem a capacidade de associar eventos não contíguos no espaço e no tempo. De fato, agora sabemos que o condicionamento de traço aciona o hipocampo e os circuitos do Lobo Temporal Medial. Que partes do circuito do hipocampo são mais importantes para o condicionamento de traço? Há outras regiões envolvidas? O córtex pré-frontal (que deveremos considerar adiante) –uma área relacionada à memória de trabalho, que é considerada representativa de um aspecto do pré-consciente-inconsciente – media associações entre as memórias inconscientes e conscientes, que são o sujeito da análise?

3. CAUSALIDADE PSICOLÓGICA E PSICOPATOLOGIA



Vimos que um ponto de convergência entre a Biologia e a Psicanálise é o papel relevante da memória procedural para o desenvolvimento das primeiras noções morais, para a transferência e para os momentos significativos na psicoterapia psicanalítica. Consideramos um segundo ponto de convergência quando examinamos a relação entre as características associativas do condicionamento clássico e o determinismo psíquico. Quero agora ilustrar um terceiro ponto de convergência: aquele que se encontra entre o condicionamento para o medo, de Pavlov, uma forma de memória procedural mediada pela amígdala, a ansiedade sinal e a síndrome de stress pós-traumático nos humanos.
No início deste trabalho sobre o condicionamento clássico, Pavlov referiu que o condicionamento é apetitivo quando o estímulo não condicionado é gratificante, mas o mesmo procedimento produzirá um condicionamento defensivo quando o estímulo não condicionado for aversivo. A descoberta seguinte de Pavlov foi a constatação de que o condicionamento defensivo proporciona um modelo experimental particularmente interessante para o surgimento da ansiedade sinal, uma forma de medo aprendido que pode ser vantajosa.
É bastante evidente que, sob condições naturais, animais normais respondem não apenas a estímulos que trazem benefício imediato ou causam danos, como também a outros agentes químicos ou físicos... que apenas sinalizam a aproximação destes estímulos; portanto, não é a visão ou som do predador que é em si mesmo perigosa a suas vítimas, mas seus dentes e garras”. (41, p.14)
Uma proposta similar foi feita, independentemente, por Freud. Devido ao fato dos estímulos dolorosos se encontrarem frequentemente relacionados a estímulos neutros, simbólicos ou reais, Freud postulou que a repetição de estímulos neutros e nocivos pode fazer com que os estímulos neutros sejam percebidos como perigosos, provocando ansiedade. Contextualizando este postulado em termos biológicos, Freud escreveu:
O indivíduo terá feito um avanço importante na sua capacidade de autopreservação se puder prever situações traumáticas deste tipo que ocasionam desamparo, ao invés de simplesmente esperar que elas aconteçam. Chamemos a situação que contém o determinante para tal expectativa de situação perigosa. É a partir desta situação que é dado o sinal de ansiedade (52, p.166)”.
Assim, ambos, Pavlov e Freud, consideram que é biologicamente adaptativo possuir a habilidade de responder defensivamente a sinais de perigo antes de o perigo real estar presente. A ansiedade sinal ou antecipatória prepara o indivíduo para lutar ou fugir se estes sinais provêm do ambiente. Freud sugeriu que as defesas mentais funcionam como substitutos das ações reais de fuga, só que em resposta ao perigo interno. A ansiedade sinal, portanto, provê uma oportunidade para o estudo de como as defesas mentais são desencadeadas, de como o determinismo psíquico pode levar à psicopatologia.
Sabemos que a amígdala é importante para a memória emocionalmente carregada, como ocorre no condicionamento clássico do medo através da conjugação de um estímulo neutro com um choque. A amígdala coordena o fluxo de informações entre as áreas do tálamo e do córtex cerebral responsáveis pelo processamento dos estímulos sensoriais, e as áreas que processam a expressão do medo: o hipotálamo, que regula a resposta autonômica ao medo, e as áreas de associação límbicas neocorticais (córtex pré-frontal e cingulado), o córtex pré-frontal e o córtex cingulado, que estão envolvidos na avaliação consciente das emoções. LeDoux referiu que, na ansiedade, o paciente experimenta os estímulos autônomos como sinais de que algo ameaçador está acontecendo, um incremento mediado pela amígdala. LeDoux atribui a falta de consciência a um apagamento do hipocampo devido ao stress, um mecanismo que será considerado adiante. Agora, possuímos métodos excelentes de visualização destas estruturas em animais e humanos de forma experimental, com o objetivo de abordar a questão de como estas conexões estão estabelecidas, e, uma vez estabelecidas, como são mantidas53-55.

4. EXPERIÊNCIAS PRECOCES E PREDISPOSIÇÃO PARA A PSICOPATOLOGIA



A ansiedade sinal representa um exemplo simples de uma psicopatologia adquirida. Mas, como ocorre com todas as coisas adquiridas, algumas pessoas têm uma maior disposição constitucional que outras para desenvolver ansiedade neurótica. Quais fatores predisporiam um indivíduo a associar uma variedade de estímulos neutros com estímulos ameaçadores?
Em Luto e Melancolia e em outros de seus escritos, Freud enfatizou o papel de dois componentes na etiologia da psicopatologia adquirida. São eles: predisposições constitucionais (incluindo a bagagem genética) e experiências precoces (especialmente perdas). De fato, existem evidências no desenvolvimento de muitas formas de doenças mentais para ambos os fatores genéticos e experienciais (ambos, experiências desenvolvimentais precoces e precipitantes agudos tardios). Como exemplo, enquanto há uma nítida contribuição genética à suscetibilidade à depressão, muitos pacientes com um quadro de depressão maior passaram por experiências estressantes durante sua infância como o abuso ou negligência , sendo estes estressores importantes na predição da depressão56-61. O caso é ainda mais evidente na desordem ocasionada por stress pós-traumático (PTSD), que requer para seu diagnóstico a presença de uma experiência estressante tão grave que se encontra fora do limite das vivências humanas normais. Aproximadamente 30% dos indivíduos traumatizados desta forma desenvolvem subsequentemente a síndrome completa57-58. Esta penetrância incompleta levanta a seguinte indagação: que fatores, além da bagagem genética, predispõem ao desenvolvimento em algumas pessoas da PTSD e de outras perturbações relacionadas ao stress?
O componente referente às experiências precoces que demonstrou ser o mais importante nos casos humanos, na realidade, para todos os mamíferos, é o principal cuidador do bebê, normalmente a mãe. A Psicanálise por muito tempo referiu que a maneira como ocorre a interação entre a criança e a mãe cria na mente da criança as primeiras representações mentais, não somente a respeito de outra pessoa, como também do estilo da interação em si, ou seja, do modelo de relacionamento entre elas. Esta(s) representação(s) inicial(s) das pessoas e relações é considerada relevante para o posterior desenvolvimento psicológico da criança. A interação ocorre em um fluxo recíproco. A forma com que o bebê se comporta com relação à mãe exerce influência considerável no comportamento dela . Um apego seguro entre mãe e criança acredita-se que favoreça um sentimento de aceitação de si e confiança básica nos outros, da mesma forma que um apego inseguro é reconhecido como promotor de ansiedade.
Uma das primeiras ideias-chave a emergir de ambos os estudos do desenvolvimento, cognitivo e neurobiológico, é de que o desenvolvimento dessas representações internas pode somente ser desencadeado durante um período precoce definido e crítico na vida infantil. Durante estes períodos críticos, e somente neles, a criança (e sua mente em desenvolvimento) deverá interagir com um ambiente responsivo (um ambiente em média previsível, nos termos de Heinz Hartmann), se o desenvolvimento de seu cérebro e de sua personalidade for satisfatório.
A primeira evidência da importância das relações precoces entre os pais e seus bebês partiu dos estudos de Anna Freud sobre os efeitos traumáticos das disfunções familiares durante a Segunda Guerra Mundial62. Este tema foi desenvolvido mais profundamente por René Spitz21, através de pesquisas comparativas entre dois grupos de crianças separadas de suas mães. Um dos grupos habitava uma fundação para crianças abandonadas e era cuidado por enfermeiras, cada qual responsável por sete crianças, e outro grupo pertencia a uma creche vinculada a uma prisão feminina, onde as crianças eram cuidadas diariamente pelas mães. No final do primeiro ano, a performance motora e intelectual das crianças do orfanato caiu muito abaixo daquela das crianças da creche. Estas crianças eram retraídas e mostravam pouca curiosidade e alegria.
Harry Harlow levou este estudo ainda mais longe, desenvolvendo um modelo animal para o desenvolvimento do bebê. Observou que, quando os macacos recém-nascidos eram isolados por um período de seis meses a um ano e depois retornados à companhia de outros macacos, eles mantinham-se fisicamente saudáveis, mas apresentavam perturbações devastadoras em seus comportamentos. Estes macacos ficavam agachados no canto das suas jaulas e embalavam-se para trás e para frente como fazem as crianças autistas ou severamente perturbadas. Eles não interagiam com outros macacos, nem lutavam, brincavam ou mostravam qualquer interesse sexual. O isolamento de um animal em idade mais avançada por um período comparável não causava nenhum efeito destrutivo. Assim, nos macacos como nos humanos, foi constatado haver um período crítico para a socialização. Harlow posteriormente demonstrou que a síndrome poderia ser parcialmente revertida através da substituição da ausência da mãe por uma mãe postiça de madeira revestida com tecido. Esta substituta desencadeava o comportamento de apego no macaco isolado, mas era insuficiente para que ocorresse o desenvolvimento completo da socialização. A socialização completa normal poderia apenas ser resgatada se, além da mãe substituta, o animal isolado tivesse tido contato, por algumas horas durante o dia, com macaquinhos normais que ficavam o resto do dia na colônia dos macacos.
O trabalho de Anna Freud, Spitz e Harlow foi relevantemente desenvolvido por John Bowlby, que começou a pensar a interação entre a criança e seus cuidadores em termos biológicos. Bowlby23,65 formulou a ideia de que a criança indefesa mantém a proximidade ao seu cuidador através de um sistema de padrões de responsividade emocional e comportamental, denominando-o sistema de apego. A concepção de Bowlby sobre o sistema de apego era de um sistema inato instintivo ou motivacional, similar a sede ou fome, responsável pela organização dos processos de memória da criança e pelo seu direcionamento na busca de proximidade e comunicação com a mãe. A partir de um ponto de vista evolucionista, o sistema de apego claramente aumenta as chances de sobrevivência da criança, pois permite ao cérebro imaturo o uso das funções maduras dos pais para organizar seus próprios processos vitais. O mecanismo de apego de uma criança é espelhado nas respostas sensíveis dos pais aos sinais dela. As respostas parentais servem tanto para amplificar como para reforçar os estados emocionais positivos da criança e atenuar os estados negativos, ao proporcionar à criança segurança quando ela está frustrada. Estas experiências repetidas tornam-se codificadas na memória procedural como expectativas que ajudam a criança a sentir-se segura.
Deve ser observado que, durante os 2 a 3 primeiros anos de vida, quando a interação da criança com sua mãe é particularmente importante, a criança depende primeiramente de sua memória procedural. Tanto em animais usados para experimentação, como nos humanos, a memória declarativa se desenvolve em um período posterior. Assim, a amnésia infantil, que resulta no pouco acesso a memórias da primeira infância após a vivência desta, é evidente não somente nos seres humanos, como também em outros mamíferos, incluindo roedores. Esta amnésia, presumivelmente, não é devida à repressão das lembranças do período da resolução do complexo edípico, mas tem como causa o desenvolvimento vagaroso do sistema da memória declarativa34.
Bowlby descreveu a resposta à separação como ocorrendo em duas fases: protesto e desespero. Fenômenos que perturbam a proximidade da criança ao objeto de apego produzem primeiramente protesto observado em comportamentos como o agarramento, comportamento de seguir, buscar, chorar e excitação fisiológica aguda com duração de minutos a horas. Estes comportamentos servem para restaurar a proximidade. Quando o contato é restabelecido, estes comportamentos de agarramento são extintos, segundo Bowlby, por um mecanismo de feedback. Então, são ativados sistemas de comportamento alternativos principalmente exploratórios. Se a separação é prolongada, o desânimo (desespero) gradualmente toma o lugar daquelas respostas precoces, à medida que a criança reconhece que a separação pode ser prolongada ou permanente. Os comportamentos de ansiedade e fúria são substituídos por tristeza e desesperança. Enquanto o protesto é concebido como adaptativo pelo aumento da probabilidade de pais e crianças se encontrarem novamente, pensa-se que a desesperança pode preparar a criança para a sobrevivência passiva por períodos prolongados de tempo, através da conservação da energia e afastamento do perigo.
Devemos a Levine e seus colegas66-68, Ader e Grota69 e Hofer70-71, a descoberta de que sistemas similares de apego existem nos roedores. A extensão desta pesquisa para o modelo com os roedores, que é bem mais simples, embora continue no campo dos mamíferos, é extremamente relevante e poderosa. Por exemplo, nos ratos, os genes podem ser expressos ou suprimidos, o que permite uma abordagem poderosa da relação de genes individuais com o comportamento. Levine verificou que filhotes de ratos demonstram protesto imediato à separação. Os filhotes emitem vocalizações de alta intensidade, comportamentos de busca agitada e de asseio (lamber seus próprios pêlos). Se a mãe falha em retornar e a separação continua, os comportamentos de protesto dominam por um período de horas, para após serem substituídos por uma quantidade de comportamentos mais vagarosos, semelhantes à desesperança, como tornar-se menos alerta e responsivos. Estes comportamentos são observáveis fisiologicamente pela redução do batimento cardíaco e temperatura corporal. Assim como o trabalho de Harlow foi capaz de delinear os componentes do cuidador que eram essenciais para o desenvolvimento normal do caráter, também Hofer demonstrou três aspectos diferentes dos comportamentos padrões de respostas protesto/acomodação que eram desencadeados por três reguladores ocultos na interação mãe/filho: falta de calor, falta de alimento e falta de estimulação táctil.
Levine e seus colegas68 foram os primeiros a levar essas análises ao nível molecular, estudando a forma com que os muitos graus de apego infantil afetavam a habilidade de resposta ao stress. Hans Selye72 salientou já em 1936 que tanto humanos quanto animais experimentais respondiam a experiências estressantes ativando o eixo hipotalâmico-pituitárico-adrenal (HPA). O produto final do sistema HPA é a liberação de hormônios glicocorticóides pela glândula adrenal. Estes hormônios servem como importantes reguladores da homeostase – do metabolismo intermediário, tônus muscular e função cardiovascular. Juntamente com as catecolaminas liberadas pelo sistema nervoso autônomo e pela medula adrenal, a secreção de glicocorticóides é essencial para a sobrevivência frente ao stress.
Daí a razão porque Levine levantou a seguinte questão: poderia a resposta a longo-prazo do sistema HPA ser modulada pela experiência? E, se possível, seria particularmente sensível a experiências precoces? Levine descobriu que, quando, ao longo das duas primeiras semanas de vida, os filhotes eram separados de suas mães por apenas alguns minutos, estes demonstravam um aumento de vocalização, que desencadeava o aumento do cuidado maternal. As mães respondiam lambendo, limpando e carregando estes filhotes com mais frequência do que fariam se estes não tivessem sido removidos. Este aumento de grau dos comportamentos de apego materno foi capaz de reduzir, para o resto da vida do filhote, os níveis de resposta de glicocorticóide a uma variedade de estressores! Concomitantemente, isto reduziu o medo e a vulnerabilidade a doenças relacionadas ao stress73-74. No entanto, quando, durante o mesmo período de tempo, os filhotes eram separados de suas mães por períodos mais prolongados (3 a 6 horas por dia, durante duas semanas), ocorreu uma reação oposta. Neste caso, as mães ignoraram os filhotes, e estes demonstraram um aumento de ACTH e glicocorticóides no plasma, iguais às respostas adultas ao stress. Assim, diferenças nas interações mãe-bebê – diferenças que estão dentro do espectro dos comportamentos maternos que ocorrem normalmente – constituem fatores cruciais de risco para a futura resposta do indivíduo ao stress. Aqui, temos um exemplo notável de como as experiências precoces alteram a regulagem das respostas biológicas ao stress.
Estudos desenvolvidos por Charles Nemeroff e Paul Plotsky verificaram que estas experiências precoces adversas resultavam no aumento da expressão do gene sintetizador do fator de liberação de corticotrofina (CRF), o hormônio liberado no hipotálamo para desencadear a resposta HPA. A separação diária materna durante as duas primeiras semanas de vida está associada, nos ratos, com o profundo e persistente aumento na expressão do RNA mensageiro para o CRF, não somente no hipotálamo, mas também nas áreas límbicas que incluem a amígdala e o núcleo da base terminal do striatum74-76.
Entretanto, a compreensão dos fatores biológicos com relação à teoria do apego não parariam por aqui. Bruce McEwen77, Robert Sapolsky78 e seus colegas descobriram que o aumento dos glicocorticóides que se segue à separação da mãe tem efeitos adversos no hipocampo. Há dois tipos de receptores para os glicocorticóides: tipo 1 (receptores mineralocorticóides) e tipo 2 (receptores glicocorticóides).
O hipocampo constitui um dos poucos locais no cérebro que possui ambos! Assim, experiências estressantes repetidas (ou exposição a altos níveis de glicocorticóides por mais de algumas semanas) causam a atrofia dos neurônios do hipocampo, reversíveis quando o stress ou a exposição aos glicocorticóides é interrompida. No entanto, quando o stress ou a exposição ao alto índice de glicocorticóide é prolongada por muitos meses ou mesmo anos, ocorrem danos permanentes, resultando em perda dos neurônios do hipocampo. Como podemos prever a partir do papel central do hipocampo na memória declarativa, ambos os casos (atrofia reversível ou dano permanente) resultam no enfraquecimento da memória. Este déficit na memória pode ser detectado no nível celular. Isto se torna evidente no enfraquecimento do processo chamado potenciação de longo prazo(Long-term Potentiation), um mecanismo intrínseco considerado como crítico para o fortalecimento das conexões sinápticas relacionadas à aprendizagem (31,77, Figura 3).
Figura 3 – Resumo esquemático das ações dos esteróides adrenais que afetam a função do hipocampo e alteram a performance cognitiva.
(a) esquerda: glicocorticóides induzidos por stress causam atrofia cerebral? Relação entre volume do hipocampo e (alto) duração da depressão entre indivíduos com história de depressão maior, (meio) quantidade de hipersecreção de cortisol entre pacientes com síndrome de Cushing, e (embaixo) duração de exposição ao combate entre veteranos com ou sem uma história de PTSD. Cortisol é um outro termo para a hidrocortisona glicocorticóide humano (78; figura reimpressa por permissão da Associação Americana para o Progresso da Ciência). Direita: (alto): o circuito hipocampal está diagramado mostrando algumas das principais conexões entre o córtex entorrinal (ent), o corno de Ammon (h), e o giro denteado (dg). F=fórnix PP= via perfurante; CA1 e CA3 são sub-regiões do hipocampo. (Embaixo): stress de moderada duração, agindo tanto através dos glicocorticóides quanto dos aminoácidos excitatórios (especialmente glutamato), causa atrofia reversível de dendritos apicais dos neurônios piramidais CA3; o stress grave e prolongado causa perda de células piramidais que é especialmente aparente em CA3, mas se estende a CA1 igualmente. A relação mecânica entre atrofia reversível e perda neuronal permanente não é conhecida até o momento, ainda que estejam envolvidos glicocorticóides e aminoácidos excitatórios (77; figura reimpressa por permissão de Current Biology Publications).

Assim, o que pode inicialmente parecer repressão pode vir a ser, na verdade, uma amnésia verdadeira: danos no sistema do lobo temporal medial do cérebro.


Este conjunto de experimentos tem um significado profundo na relação dos processos inconscientes precoces com os processos posteriores conscientes. Experiências estressantes no início da vida ocasionadas pela separação da criança de sua mãe produzem uma reação na criança que é armazenada primeiramente na memória procedural, o único sistema bem diferenciado de memória que a criança possui neste estágio da vida. Porém, a ação do stress na memória procedural lidera um ciclo de transformações que tem como consequência o dano do hipocampo e, por meio deste, uma modificação persistente na memória declarativa.
Este modelo em roedores tem relevância clínica direta. Pacientes portadores da Síndrome de Cushing produzem glicocorticóides acima do nível normal como resultado de um tumor na glândula adrenal, na glândula pituitária, ou na parte do hipotálamo que controla a pituitária. Starkman e seus colegas79 estudaram estes pacientes e verificaram que aqueles que haviam tido a doença por mais de um ano apresentavam atrofia seletiva do hipocampo e perda de memória. Atrofia e perda de memória similares parecem ocorrer no stress pós-traumático. Bremner e colegas56-80 constataram que pacientes com PSTD (transtorno de stress pós-traumático) relacionada aos combates, apresentavam déficits na memória declarativa, assim como a redução de 8% no volume do hipocampo direito (figura 3). Aqui, entretanto, a atrofia e perda de memória não são secundárias ao aumento de glicocorticóides, mas ocorrem devido a outros mecanismos, visto que nestes pacientes o nível de glicocorticóides encontra-se mais baixo que o normal.
Na década de 70, Sachar81, pela primeira vez, demonstrou que fenômenos similares ocorriam no eixo hipotalâmico-pituitário de pacientes com depressão. Mais de 50% dos pacientes deprimidos demonstraram ter níveis elevados de glicocorticóides. Estudos subsequentes demonstraram que a elevação dos glicocorticóides encontrava-se relacionada ao decréscimo no número de receptores destes e com a resistência à supressão do cortisol pela dexametasona. Consistente com os dados dos roedores, pacientes com depressão apresentam redução significativa no volume do hipocampo e uma elevada perda de memória declarativa.
Nemeroff e colegas (revisado na referência82) verificaram que, em pacientes deprimidos, a secreção de CRF apresenta-se significativamente elevada. Este fato sugeriu a idéia interessante de que, em pacientes deprimidos, os neurônios secretores de CRF no cérebro encontram-se hiperativos. Consistente com essa ideia, quando o CRF é injetado diretamente no sistema nervoso central de mamíferos, este produz muitos sinais e sintomas característicos da depressão. Dentre estes, encontram-se a diminuição do apetite, alteração da atividade do sistema nervoso autônomo, diminuição da libido e perturbações do sono. Com base nas evidências de que experiências desfavoráveis precoces na vida aumentam a probabilidade de uma pessoa sofrer depressão ou outros distúrbios específicos de ansiedade na vida adulta, Nemeroff sugeriu que esta vulnerabilidade é mediada, provavelmente, pela hipersecreção de CRF.
Este entendimento pode ter diversas aplicações. A primeira é o desenvolvimento de modelos animais progressivamente mais refinados para aqueles fatores que predispõem ao stress e à depressão. Esses modelos podem permitir a identificação destes fatores em animais experimentais e, talvez, no futuro, até mesmo em humanos, dos genes ativados pelo CRF e que predispõem à ansiedade. Em segundo lugar, a pesquisa estratégica de medicamentos que bloqueiam a ação do CRF pode vir a provar ser útil para certos tipos de depressão. Finalmente, poderemos ser capazes de acompanhar as respostas dos pacientes à terapia através de imagens do hipocampo e de observar o grau de mudanças anatômicas que são interrompidas, ou mesmo revertidas e, até mesmo, ver de que forma a resposta à psicoterapia está relacionada aos níveis de CRF e glicocorticóides.

5. O INCONSCIENTE PRÉ-CONSCIENTE E O CÓRTEX PRÉ-FRONTAL

Até agora só consideramos o inconsciente implícito. Mas quanto ao inconsciente pré-consciente, relacionado a todas as memórias e pensamentos capazes de acesso à consciência e quanto ao inconsciente reprimido? Temos motivos para acreditar que aspectos do inconsciente pré-consciente podem ser mediados pelo córtex pré-frontal. Talvez o argumento mais forte seja de que o córtex pré-frontal esteja envolvido em trazer uma variedade de conhecimentos explícitos para o domínio consciente. A córtex pré-frontral de associação tem duas funções principais:

• Integrar a informação sensorial

• Conectá-la ao movimento planejado

Devido à córtex pré-frontal mediar essas duas funções, ela é tida como um dos substratos anatômicos das ações dirigidas a objetivos no planejamento e julgamento de longo prazo. Pacientes com lesão nas áreas de associação pré-frontal têm dificuldade em alcançar objetivos realistas. Como resultado, eles frequentemente conseguem pouco na vida, e seus comportamentos sugerem que sua habilidade para o planejamento e organização das atividades diárias encontram-se diminuídas83-84.


Nas duas últimas décadas, tornou-se claro que o córtex pré-frontal serve como um componente de um sistema que tem um papel importante no armazenamento da informação de curto-prazo, incluindo as informações armazenadas ou relembradas a partir da memória declarativa. Esta ideia emergiu a partir da descoberta de que lesões no córtex pré-frontal produzem um déficit específico no componente de curto prazo da memória explícita, chamada memória de trabalho. O psicólogo cognitivo Alan Baddeley, que desenvolveu a ideia da memória de trabalho85, sugeriu que este tipo de memória integra as percepções de momento a momento ao longo do tempo, as exercita e as combina com informações armazenadas sobre experiências, ações ou conhecimentos passados. Este mecanismo de memória é crucial para muitos aspectos aparentemente simples da vida cotidiana, como entabular uma conversação, dirigir um automóvel ou somar uma lista de números. A idéia de Baddeley foi desenvolvida mais profundamente em experimentos neurobiológicos por Joaquin Fuster86 e Patricia Goldman-Rakic87, que sugeriram, pela primeira vez, que alguns aspectos da memória de trabalho encontram-se representados na associação do córtex pré-frontal e de que a lembrança de qualquer informação explícita da memória – a passagem do pré-consciente para o consciente – requer a mediação da memória de trabalho. Uma predição possível de ser feita, a partir deste achado, é que no condicionamento de traço, o estímulo não condicionado pode ativar o sistema de memória de trabalho do córtex pré-frontal dorso lateral. Este, consequentemente, agirá, geralmente, junto com o hipocampo, submetendo à consciência o processo associativo que, não fosse assim, seria procedural. Estudos clínicos de pacientes com lesões sugerem que o córtex pré-frontal também parece representar alguns aspectos dos julgamentos morais; ele governa, ao mesmo tempo, nossa habilidade de planejar de forma inteligente e responsável83. Isto leva à interessante possibilidade de que a lembrança do conhecimento explícito pode depender de uma avaliação adaptativa e realista da informação a ser recordada. Neste sentido, o córtex pré-frontal poderia, como sugeriu Solms88, estar envolvido, por um lado, com as funções executivas que a Psicanálise atribui ao ego e, por outro, com o superego.

6. ORIENTAÇÃO SEXUAL E A BIOLOGIA DOS IMPULSOS



Freud concebia os impulsos como os componentes energéticos da mente. Um impulso, argumentava, conduz a um estado de excitação ou tensão, um estado chamado atualmente de estado motivacional pelos psicólogos cognitivos. Os estados motivacionais impulsionam a ação com o objetivo de reduzir a tensão.
Muito cedo em sua carreira, talvez influenciado por Havelock Ellis89, Magnus Hirschfeld90 e Richard Krafft-Ebing91, Freud acreditou que a orientação sexual de uma pessoa era significantemente influenciada por processos natos do desenvolvimento e que todos os humanos eram constitucionalmente bissexuais. Esta bissexualidade constitucional era um fator chave na homossexualidade feminina e masculina. Mais tarde, no entanto, ele veio a pensar na orientação sexual como uma característica adquirida. Freud92 pensava especialmente na homossexualidade masculina como representação de um fracasso no desenvolvimento sexual normal, uma falha na adequada separação do menino de sua mãe, mantendo um intenso vínculo sexual com ela. Como resultado, o menino, já crescido, identificar-se-ia com ela e procuraria fazer seu papel na tentativa de provocar o renascimento da relação que existia entre ambos. Freud propôs que a incapacidade do menino de separar-se de sua mãe podia ser o resultado de diversos fatores, incluindo uma relação extremamente próxima com uma mãe possessiva e um pai fraco, ausente ou hostil. Em termos de suas três fases do desenvolvimento psicossexual, Freud via a homossexualidade masculina, com ênfase no intercurso anal, como uma incapacidade de progredir normalmente da fase anal para a genital. A homossexualidade feminina estava definida de forma menos clara na mente de Freud, mas ele pensava nela como uma imagem em espelho do processo que destacou na homossexualidade masculina. Freud também via um componente homossexual latente na paranóia, no alcoolismo e na drogadição.
A perspectiva de Freud sobre a sexualidade está agora fazendo, no mínimo, 50 anos de idade, e em alguns casos, perto de 90. Algumas visões sobre a sexualidade, foram, compreensivelmente, abandonadas, graças ao pensamento psicanalítico moderno e todas foram modificadas. Entretanto, eu as relato, não para manter Freud ou a comunidade psicanalítica responsáveis por ideias ultrapassadas, mas para ilustrar que qualquer insight clínico ou psicológico da sexualidade, não interessando se atual, com toda a certeza pode ser mais esclarecido por melhores compreensões biológicas da identificação de gênero e orientação sexual, ainda que no momento saibamos pouco. À medida que a homossexualidade tem se tornado mais abertamente aceita pela maioria da sociedade, vêm ocorrendo discussões polêmicas na comunidade homossexual, na comunidade psicanalítica e na sociedade sobre o grau com que a orientação sexual é inata ou adquirida. A observação de Freud e de outros analistas de que alguns homossexuais tendem a lembrar seus pais como hostis ou distantes e suas mães como mais próximas que o comum tem tido confirmações recentes93.
Apesar disto, outros estudos sugerem uma contribuição genética à orientação sexual. Esta é uma área complexa, porque gênero genotípico, fenotípico, assim como identificação de gênero e orientação sexual, são distintos uns dos outros, porém interrelacionados. De fato, o reconhecimento desta complexidade pode conferir a termos-padrão como masculino, feminino, macho, fêmea, certa imprecisão e necessidade de esclarecimento94.
O gênero genotípico é determinado pelos genes, enquanto o gênero fenotípico é definido pelo desenvolvimento da genitália externa e interna94-96. A identificação de gênero é mais sutil e complexa e refere-se à percepção subjetiva que alguém possui de seu sexo. Finalmente, a orientação sexual refere-se à preferência por parceiros sexuais. Os fatores que contribuem aos vários aspectos do gênero ainda não foram completamente entendidos, mesmo assim os discuto porque, historicamente, esta é uma área que tem sido central para a Psicanálise, pois, desde que a dicotomia natureza/cultura tem sido confrontada repetidamente pela Biologia e, algumas vezes, esclarecida, penso que nesta área a Biologia pode contribuir significativamente. Embora a identificação de gênero e a orientação sexual sejam complexas e tenham feições que são distintamente humanas, podendo não ser acessíveis à experimentação animal, muitos outros aspectos do comportamento sexual são similares aos comportamentos de fome e sede – tão essenciais à sobrevivência, que se encontram extremamente conservados entre os mamíferos, envolvendo sistemas cerebrais e hormonais comuns, e até mesmo comportamentos estereotipados. Em função disto, temos aprendido muito sobre os controles neurais dos hormônios e comportamentos sexuais dos estudos experimentais com animais como ratos e camundongos.
O desenvolvimento embrionário das gônadas, no seu início, é idêntico em machos e fêmeas. O gênero genotípico é determinado por um complemento individual dos cromossomos sexuais: fêmeas têm dois cromossomos X, enquanto os machos têm um X e um Y. O fenótipo de gênero dos machos é determinado por um único gene, chamado fator determinante dos testículos, no cromossomo Y. Este gene inicia a transformação da gônada bissexual primitiva no testículo, que produz testosterona; na ausência deste fator, a gônada se desenvolve em um ovário e produz estrogênio. Todas as outras características sexuais fenotípicas resultam dos efeitos dos hormônios das gônadas em outros tecidos. De interesse particular, tanto para biólogos como para psicanalistas, é que o dimorfismo sexual se estende ao cérebro e daí para o comportamento.
O comportamento de machos e fêmeas difere, mesmo antes da puberdade. Como muitos aspectos da sexualidade são conservados entre todos os mamíferos, os comportamentos sexuais relevantes para a sexualidade humana podem ser estudados em primatas e até mesmo em roedores. Macacos machos jovens jogam e brincam de forma barulhenta (esculhambação) com mais frequência do que as fêmeas, uma diferença relacionada aos níveis de testosterona. Meninas que foram expostas, no período pré-natal, a altos níveis de andrógenos, como resultado da adrenohiperplasia congênita, preferem o mesmo tipo de brinquedo dos meninos95-97-98. Parece provável que as diferenças sexuais nos comportamentos lúdicos sejam influenciadas, ao menos parcialmente, pelos efeitos organizacionais do nível de andrógenos pré-natais.
O nível da testosterona apresenta outros efeitos dramáticos no comportamento97,99-101. Ratos machos que foram castrados antes, ou logo após o nascimento, falham quando adultos em demonstrar o comportamento típico masculino de “montar”(sexualmente) na presença de fêmeas receptivas, mesmo se lhes for administrado testosterona. Além disso, se a estes ratos for administrado estrógeno e progesterona na vida adulta, imitando a situação hormonal das fêmeas adultas, eles apresentam a mesma postura, sexualmente receptiva típica de fêmeas no cio. Se a castração é feita alguns dias após o nascimento, nenhum destes efeitos ocorrem. Assim, da mesma forma que as habilidades perceptivas e de coordenação motora, o comportamento sexual típico é estruturado durante um período crítico, em torno do nascimento, mesmo que o comportamento propriamente dito não apareça até bem mais tarde.
As diferenças sexuais no comportamento, na medida em que manifestam diferenças nas funções cerebrais, devem, ao menos em parte, resultar de diferenças sexuais estruturais do sistema nervoso central. Uma possível localização anatômica para estas diferenças é o hipotálamo, que está comprometido com o comportamento sexual como também com uma variedade de outros impulsos homeostáticos (para uma revisão, ver 101). A estimulação elétrica do hipotálamo intacto de ratos e macacos rhesus geram comportamentos tipicamente sexuais102. Biólogos verificaram uma diferença dimórfica impressionante na área medial pré-óptica do hipotálamo em roedores103,104. Neste ponto, há quatro grupos funcionais de neurônios desconhecidos em sua função, chamados, desde então, de núcleos intersticiais do hipotálamo anterior (INAH-1 a INAH-4). Um destes núcleos, INAH-3, é cinco vezes maior no rato macho do que na fêmea. Muitas células nestes núcleos morrem durante o desenvolvimento feminino; estas células são salvas nos filhotes machos pela circulação de testosterona e podem ser recuperadas nas fêmeas através de injeções de testosterona durante as janelas críticas do desenvolvimento105,106.
Também podemos ver características do dimorfismo nos diferentes graus de espessura das várias regiões do cérebro no córtex de ratos. Por exemplo, há uma maior assimetria nos machos: a espessura do lado esquerdo do córtex do rato macho é maior do que do direito. Talvez como consequência, o joelho do corpo caloso contém um número maior de neurônios na fêmea. Outras regiões do cérebro também apresentam dimorfismo sexual, e sem dúvida há muito mais a ser descoberto.
A verificação de uma base biológica para o genótipo e fenótipo de gênero coloca a seguinte questão: qual é a base biológica para a orientação sexual? Para começar, é óbvio que o desenvolvimento do gênero é multifatorial, de forma que a etiologia da orientação sexual deve ser também multifatorial. Presumivelmente, esta é determinada por hormônios, genes e fatores ambientais. É quase certo que um traço comportamental, como a orientação sexual, não é causado por um simples gene, uma única alteração em um hormônio, ou na estrutura cerebral, ou uma experiência única de vida. O progresso contínuo nos estudos sobre as características do dimorfismo sexual irá, sem dúvida, ajudar os psicanalistas a melhor compreender a identidade de gênero e a orientação sexual.
Os estudos na área da anatomia sobre a orientação sexual estão apenas começando. Precisaremos de muito mais informação antes de nos sentirmos confiantes para publicar achados sobre as diferenças anatômicas. No momento, estes devem ser considerados como possibilidades interessantes. Simon LeVay93,107 obteve cérebros de homens homossexuais e de, presumivelmente, homens heterossexuais, todos mortos pela AIDS, assim como cérebros de mulheres. O INAH3, o mais proeminente dos núcleos sexuais dimórficos presentes no hipotálamo dos ratos, encontrava-se, em média, de duas a três vezes maior nos homens presumivelmente heterossexuais do que nas mulheres. Entretanto, nos homossexuais, o INAH3 encontrava-se, em média, do mesmo tamanho que nas mulheres. Nenhum dos outros três núcleos de INAH demonstraram diferenças entre os grupos. Além dos problemas potenciais da amostra estudada, não é possível, com base na observação de LeVay, determinar se estas diferenças estruturais estavam presentes no nascimento, ou se influenciaram os homens a tornar-se homossexuais ou heterossexuais, ou ainda se o dimorfismo é resultado de diferenças no comportamento sexual. Mas, com melhores amostras e os desenvolvimentos nas técnicas de visualização dos exames cerebrais, talvez seja possível responder a estas questões.
Allen e Gorski104 encontraram outra diferença entre homo e heterossexuais na comissura anterior, um atalho entre os lados direito e esquerdo do cérebro que é geralmente maior na mulher do que no homem. Allan e Gorski verificaram que a comissura anterior se encontrava, em média, maior nos homossexuais do que nos heterossexuais. Na verdade, ela é maior nos homossexuais do que nas mulheres (ver 108).
Outra questão, que está sendo abordada atualmente, é se a orientação sexual é inata ou adquirida109-115. A orientação sexual parece sofrer a influência dos genes, e esta influência é, como poderia se esperar, complexa. A orientação sexual é um fator familiar. Se uma pessoa é homossexual, as chances de um gêmeo ser também homossexual, cresce significativamente. Em casos de gêmeos monozigóticos, indivíduos que possuem os mesmos genes, o índice de equivalência é de 50%. Pra gêmeos dizigóticos, o índice é de 25%. Em contraste, a incidência da homossexualidade masculina na população em geral é menor do que 10%. Para a homossexualidade feminina, a relação genética é mais fraca; aproximadamente 30% em gêmeos monozigóticos e 15% em dizigóticos. Estes números parecem, de certa forma, similares àqueles de outros traços complexos, indicando que ambos, fatores genéticos e não-genéticos, são importantes e operantes.
Como estes achados são recentes, sua consistência nos diversos grupos de pessoas, tanto heterossexuais quanto homossexuais, ainda está sendo questionada. Porém, os métodos estão disponíveis para o estabelecimento da existência ou não de diferenças anatômicas confiáveis entre pessoas de distintas orientações sexuais. Como havia sugerido antes, estes achados poderão influenciar, enormemente, o pensamento psicanalítico sobre a dinâmica da orientação sexual.

7. RESULTADOS TERAPÊUTICOS E MUDANÇAS ESTRUTURAIS NO CÉREBRO

Trabalhos experimentais recentes em animais indicam que a memória de longo prazo leva a alterações na expressão dos genes e a alterações anatômicas subsequentes no cérebro. Mudanças anatômicas no cérebro ocorrem ao longo da vida e provavelmente moldam as habilidades e o caráter dos indivíduos. A representação das partes do corpo no córtex cerebral das áreas motoras e sensoriais depende do uso e, assim, das experiências particulares de cada um. Edward Taub e seus colegas escanearam os cérebros de instrumentistas de cordas. Durante as performances, instrumentistas de cordas estão constantemente engajados em hábeis movimentos de mão. O segundo até o quinto dedo da mão esquerda, que entram em contato com as cordas, são manipulados individualmente, enquanto os dedos da mão direita, que movimentam o arco, não expressam movimentos tão diferenciados. Imagens cerebrais destes músicos revelaram que seus cérebros eram diferentes dos cérebros dos não músicos. Especificamente, a representação cortical dos dedos da mão esquerda, mas não da direita, era maior nos músicos (figura 4) (para revisão, ver referências31,116).

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